文/韓璐 編輯/譚璐
一則來自日本和美國同時發布的消息引起了轟動。
2019年10月22日，衛材與渤健（Biogen）聯合開發的、針對早期阿爾茨海默病試驗性治療藥物Aducanumab，在與美國食品藥品監督管理局（FDA）和外部專家討論之後，決定于2020年初向FDA遞交上市申請。
兩家公司的正式新聞稿一經發出，醫藥界及資本市場的反應迅速且直接，渤健的股價一開盤就飙升逾26%。
1個月後，衛材株式會社執行役、衛材（中國）投資有限公司和衛材（中國）藥業有限公司總經理馮豔輝在接受《21CBR》記者專訪時回憶道，他們內部聽聞消息時已按捺不住興奮，因爲不論對衛材還是渤健來說，Aducanumab的新進展與申報上市的信息，是一度陷入絕望低谷後的大逆轉。
從2007年渤健獲得Aducanumab的全球開發和營銷權，到2017年10月衛材加入研發和商業化進程的12年時間裏，2019年是交織著無奈、灰心和驚喜的一年。
2017年，Aducanumab完成臨床1b期試驗，數據顯示該藥物能夠顯著降低阿爾茨海默病輕度患者大腦中β淀粉样蛋白的程度。
渤健決定持續投入開發這款新藥，衛材也在其後加入Aducanumab的後期研發與商業化。衛材曾開發了適用于所有階段阿爾茨海默病的藥物多奈哌齊（安理申），1996年獲得FDA批准。
不過，2019年3月，壞消息傳來。基于對Aducanumab的療效和安全性的兩項3期臨床試驗中（1647名患者的ENGAGE和1638名患者的EMERGE）的臨床數據分析，美國獨立數據監督委員會給出了無效性分析，明確表示該藥物達到預期效果的可能性很小。
在臨床上，這樣的評估意味著，藥企可以停止無效的資源投入，及時止損。12年的沉默成本，對于內部藥企人員、外部股東方來說，都很難接受。
2019年3月22日，渤健和衛材宣布，將停止兩項阿爾茨海默病的三期臨床試驗，同時停止的還有一項二期臨床試驗的安全性研究，以及一項1b期臨床試驗的再度開展。
受消息影響，當時渤健股價大跌。2019年6月，在衛材召開的全球股東大會上，也沒能繞開對Aducanumab的追問。
馮豔輝明白資本市場失望的原因。在阿爾茨海默病的治療上，藥企及其股東關注的不僅是商業回報、市場份額。
更多人害怕的是，在這場看不見終點的較量中，仍然處于下風的人類還有多少彈藥？攻擊力能有多強？每一個人都在焦慮，如果是自己或者親人得病時，究竟該怎麽辦？
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早診之難
人類關于阿爾茨海默病的記載，始于1901年。直到1910年克雷佩林（Kraepelin）在第八版《精神病學》中對該疾病描述，將其命名爲阿爾茨海默病，一直沿用至今。
美國前總統裏根、英國鐵娘子撒切爾夫人、《百年孤獨》作者加西亞·马尔克斯都在晚年与阿尔茨海默病斗争，可不论在中国还是欧美国家，认知程度低、就诊率低、接受治疗比例低的状况始终存在。
阿爾茨海默病的早期“潛伏期”達到10年甚至20年，隨後又被分爲7個階段：第一階段到第三階段爲阿爾茨海默病早期，無明顯症狀或病症輕微，是防治的黃金時期,也稱可逆轉階段。從第四階段開始稱中期，沒有治療方法，只能進一步延緩惡化情況。至第五階段往後，就很難控制或者延緩惡化進展。
可大部分患者及其家屬，在阿爾茨海默病“找上門”的時候，是全然不知的。
2011年，徐欣博士畢業後進入新加坡國立大學醫學院，從事阿爾茨海默病研究，主要方向是疾病的早篩早診。5年前，她所在的研究組在新加坡的 Polyclinics (新加坡最常見的一種初級醫療體系)做過一次失智症篩查研究。
數據顯示，在1000多名參與研究的老年人中,誤診率高達66.7%。“新加坡有較完善的初級醫療體系,很大程度上幫助三級醫院分流,以及協助早期篩查和轉診, 依然出現了如此高的誤診率，我們都很意外。”
作爲最前線的臨床與科研工作者，徐欣的感受是，在全球範圍內，人們對阿爾茨海默病的認知度都很有限。
“有一天我在醫院遇到一位40多歲的女兒帶著白發蒼蒼的母親，女兒說，母親認不得人，脾氣暴躁，言行古怪，她不清楚這到底是怎麽了。”這位母親便是非常典型的阿爾茨海默病。
阿爾茨海默病是一種神經細胞損失導致的不可逆的退行性疾病，是癡呆相關疾病中最主要的類型，占比高達60%-80%。
人們常會忽略阿爾茨海默病，與其發病年齡相關。除遺傳導致的早發型阿爾茨海默病，大部分發病年齡在65歲之後。在中國有個口語化的俗稱“老年癡呆”。
不過，在正常衰老和疾病之間，存在著一定的辨識誤區。“傳統觀念中對于老年人的記憶力沒有特別關注，甚至偏頗地認爲‘老糊塗’是正常的，因此醫院中就診的患者往往是中度甚至重度的阿爾茨海默病患者，這也爲阿爾茨海默病的有效治療和控制帶來了極大的挑戰。”馮豔輝表示。
人類60歲後的正常下滑曲線，和阿爾茨海默病的病變退行是完全不同的陡度，前者忘記信息後會再想起或者勞動時感到體力不支，後者常常無法回憶，無法識別事物甚至無法認出自己或者認識的人。
在診斷時的記憶量表、實驗室檢查和影像學檢查上，兩者的差別更明顯。阿爾茨海默病的診斷中，簡易智力狀態檢查量表（MMSE）的分數往往低于23分，腦脊液中Aβ和tau等指標異常，腦部影像可見明顯的颞葉和海馬萎縮，血流及代謝降低。在正常衰老中，這些指標不會出現明顯異常。
徐欣還記得，自己的第一個阿爾茨海默病患者是一位退休的銀行高管。第一次見面時，對方穿著精致的粉色洋裝，銀發梳得一絲不苟，希望盡快結束診斷，因爲想盡早回去上班，辛苦工作是爲了給國外讀書的兒子寄錢。
可實際上，她因爲記憶力退化，已經退休，來接送她治療的，正是那個早就學成歸國的兒子。“她兒子說，母親自從患病以來，不願意換衣服，常會在家獨自哭泣，莫名其妙發脾氣，忘了丈夫已經過世。”
2019年10月，這位患者去世，在其患上阿爾茨海默病的第7個年頭。在目前臨床表現上，阿爾茨海默病在發病後的壽命年數，平均爲6-10年，與癌症發病後的生存期幾乎一樣，“但阿爾茨海默病在人們心中的重要程度，不及癌症的百分之一。”徐欣說。
根據國際阿爾茨海默病協會官網發布的報告，全球每3秒鍾就有1例癡呆患者産生。2018年全球約有5000萬人患有癡呆，到2050年將增至1.52億人。
在老齡化問題逐漸突出的中國，情況也不樂觀。北京宣武醫院神經內科主任賈建平教授在《阿爾茨海默病在中國以及世界範圍內疾病負擔的重新評估》一文中表示，我國阿爾茨海默病患者總數超過800萬。預計到2050年，我國將是世界上阿爾茨海默病患者最多、患病率增長速度最快的國家。
只是阿爾茨海默病致病與診斷的複雜性，以及患者的汙名化問題，依舊是全球難題。85%的老年人認爲檢查思維和記憶能力很重要，卻只有16%得到常規認知評估。
衛材開發的藥物多奈哌齊（安理申） 圖片來源：VCG
因此，越早篩查，挽回的余地越大，節省的社會成本也越多。先于藥物開發，關于阿爾茨海默病的診斷技術研究，從未停止。
2019年11月，日本名古屋市立大學神經生化學教授道川誠等人組成的團隊宣布，發現了有可能通過微量血液早期診斷阿爾茨海默病的檢查方法，計劃推進全面的臨床研究，希望兩三年內投入實際運用。
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直面的勇氣
與阿爾茨海默病的抗爭，是一場海平面之下的戰役。社會老齡化過程中逐漸增加的認知障礙患者，科研界對致病機理的基礎研究，制藥企業對藥物研發的決心和投入，多種複雜因素交彙，牽扯著各方利益。
2019年5月，一檔名爲《忘不了餐廳》的綜藝節目開播，首播不久拿下了豆瓣9.4分高評分。這檔綜藝的主角不是明星，而是5位充當餐廳服務員的老人，均是患有輕度認知障礙的阿爾茨海默病患者。
有一位名爲胡公英的老人，10年前確診爲阿爾茨海默病，當時醫生的判斷是壽命僅有5年。
積極的治療與樂觀的心態，讓胡公英帶病生活了10年，且一直將病情控制在輕度，她依舊在老年大學教授英語，學習鋼琴和畫畫。胡公英對參加綜藝節目有過顧慮，害怕知道她患病後，老年大學會拒絕聘用她。在阿爾茨海默病患者心中，外部社會接納度低，是他們不願敞開心懷、直面疾病的重要原因。
從目前研究看，阿爾茨海默症分爲家族性和散發性。家族性往往由遺傳因素引起，每代都會有患病者，往往疾病早發于65歲前。
散發性與遺傳因素無關，與基因突變有相關性，現階段研究認爲，APOE4等位基因攜帶者是散發性阿爾茨海默病的高危人群。
其他因素，包括低教育程度、心腦血管疾病、高血糖、高膽固醇等，同樣會加重阿爾茨海默病的患病危險。
理論上，最好的篩查是進入社區，爲60歲以上的老人提供記憶量表評估，這是最簡單有效且低成本的方式。風險評分高的老人，再進一步引導至影像診斷，看是否有器質性病變。可這項免費又無創的篩查，在實際操作中並不容易推進。
馮豔輝介紹，衛材每年在普及教育和宣傳義診上，發現大部分人擔心查出患病後，會被親朋鄰裏議論，也有人害怕有疾病後影響工作，選擇逃避。有些有阿爾茨海默病家族史的人，甯願早早開始吃藥，也不樂意去醫院進行確診。
于是，在藥物治療上，也呈現出了些許不同。
衛材旗下的多奈哌齊（安理申）是一款非常經典的阿爾茨海默病藥物。從1980年至今，學術界對阿爾茨海默病的致病機制不斷探究，其中膽堿能神經損傷學說是被廣泛認可的一種致病機理。
1983年，衛材的科學家在日本築波研究所開始研發，用15年時間研制出多奈哌齊。1997年，該藥物通過FDA批准上市，1999年引入中國。
2006年，FDA批准其用于重度阿爾茨海默病（2017年，在中國批准用于重度阿爾茨海默病），于是多奈哌齊成爲全球第一款可以覆蓋阿爾茨海默病發病全程治療的藥物，20多年來在全球超過 90個國家上市，超過400萬患者服用。
馮豔輝說，阿爾茨海默病的發展，好比是一輛正在下坡的馬車，現有藥物的療效，可以看成是努力要勒住這輛馬車，拉力本身是有限的，效果取決于所處坡度、劑量和依從性。
患者在服用藥物後，從什麽都認不清楚到緩解症狀，記憶能力有所保留，身體機能退化進展放緩。在當下阿爾茨海默病的治療中，已經是很理想的狀態。
作爲終身疾病，患者需要持續隨診和複診，以便判斷疾病的進展、藥物的調整，甚至涉及到疾病進展不同階段裏，是否需要更換藥物，需要患者家屬支持持續治療。
2019年的世界阿爾茨海默病日，主題定爲“從容面對，不再回避”，便是希望有更多的人重視阿爾茨海默病，不恐懼談論甚至就診。
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藥企的等待
到目前爲止，FDA總共只批准過5款阿爾茨海默病藥物：他克林（1993年）、多奈哌齊（1997年）、卡巴拉汀（2000年）、加蘭他敏（2001年）、美金剛（2003年）。其中他克林在上市後，因爲副作用過大停止銷售，2014年多奈哌齊和美金剛的聯合療法被批准。
在時間軸上，2001年之後，阿爾茨海默病的新藥批准是空白。
藥界無進展，不是現有藥物已經滿足需求。目前已上市藥物都僅能起到延緩疾病進展的作用，因此新藥的研發迫在眉睫。
美國阿爾茨海默病協會估計，假設一種新藥可以將阿爾茨海默病的發病時間推遲5年並在2025年被批准，那麽美國的相關患者數可以減少約40%，到2050年，每年預計可節省3670億美元。
因爲致病機制的複雜性，數百個相關新藥折戟在研發階段。根據美國藥物生産與研發協會的報告《阿爾茨海默病藥物研究：挫折和跳板》，1998年至2017年期間，研發治療和預防阿爾茨海默病藥物的嘗試失敗了146次，只有4種新藥被批准用來治療該疾病。
2.67%的研發成功率，遠低于一般藥物10%的研發成功率。自2000年以來，包括拜耳、禮來、葛蘭素史克、默沙東、輝瑞等33家公司表示，已經在研發阿爾茨海默病的新藥方面投資超過6000億美元，僅2017年的投資就達714億美元。
制藥業巨頭輝瑞，在2018年年初宣布，將停止目前所有的阿爾茨海默病和帕金森病的新藥開發，在未來幾個月裏裁撤300人。
這讓全球市場對阿爾茨海默病藥物開發的信心跌落，最明顯的是資本市場的冷淡。相比阿爾茨海默病，針對癌症的新藥研發團隊更受投資機構的青睐。
盡管腫瘤藥物的研發費用高達十幾億美元，但因爲往往靶點明晰，研制成功率高，商業回報可期。
而阿爾茨海默病的藥物研發不僅成本高，而且前期治療靶標的選擇就是難題，選定靶標後的藥物開發需要經曆漫長的時間，在臨床層面則因爲是神經性疾病，觀察期和樣本數量相比癌症，增加了數十倍量級。
臨床的人數和時間增加，對應著真金白銀的投入。
暨南大學新藥研究所所長王玉強，上世紀90年代初在美國硅谷的一家醫藥公司從事藥物研究與開發。他所在團隊進行了美金剛治療阿爾茨海默病的臨床前研究，獲得了美國FDA的臨床研究批件，直接推動了治療中重度至重度阿爾茨海默病型癡呆的藥物——美金剛的誕生。
王玉強解釋，對于現有阿爾茨海默病的患者來說，可及的藥物都是基于“延緩病情進展”這一治療前提的。
“在阿爾茨海默病目前的治療方式中，療效需要通過比較來看，同樣一組患者，用藥和使用安慰劑的發病進展情況不同，就證明藥物是有延緩病情的作用。”
對于阿爾茨海默病的治療，可以理解爲高血壓、糖尿病這樣的慢性病，控制病情、延緩病情，延長患者生命期。
2005年回國後，王玉強很長時間都沒有再投入阿爾茨海默病藥物研發。“一來是目前爲止我們對疾病最基本的發病機理不清楚，更重要的是臨床太難了。”
王玉強向記者解釋，盡管在標志物的獲取上，現在相比20年前有所完善，血液、腦脊液以及影像資料的獲取和判斷變得簡單了，可阿爾茨海默病的藥物研發主要依靠行爲學和記憶力指標，標志物依舊是輔助參考指標。
許鵬（化名）曾在一家知名藥企負責阿爾茨海默病藥物的開發，創業後也從事該領域研究。他表示，沒有一款藥物僅僅因爲標志物或者影像學上的改善而獲批的。
FDA一直在討論是不是依靠行爲或者記憶作爲標准太嚴苛，也鼓勵研發人員參考標志物，但後者始終只是參考。“阿爾茨海默病不是簡單的神經學科，研究之難在于沒有一項是決定性指標，它是一個綜合性指標。”
在臨床階段，阿爾茨海默病的試驗變量也比腫瘤類疾病多。
有一種普遍認知是，早期試驗階段通常會用的小白鼠，不能模擬人腦的變化。“很多藥物在小白鼠身上能起作用，但畢竟和靈長類動物大腦的複雜結構不同，這可能是諸多藥物進入後期失敗的原因。”
許鵬表示，目前沒有有效的措施來改善，即便以後通過轉基因改用猴子來做生物實驗，成本也會難以承受。
另外，和腫瘤患者的招募相比，尋找足量的阿爾茨海默病患者入組並不容易。
“早期患者難意識，難篩查，難診斷。要在後期實驗中找到合適的患者進行藥物實驗就更難。”一位給藥企提供阿爾茨海默病新藥臨床招募的人員向記者透露，“這家藥企需要尋找早期或者尚無明顯症狀的阿爾茨海默病患者入組，如果把60歲以上的老人都找過來做一遍篩查非常困難，且成本很高。因爲ApoE4攜帶者的風險高，我們就先篩選一個地區所有ApoE4陽性的人，再找願意去醫院就診的人入組。”
“阿爾茨海默病的患者不會買基因檢測産品，我們甚至想過，通過檢測結果，找到基因檢測産品購買者的上一輩，進行目標定點排查”。
風險高，進展難，見效慢，使得阿爾茨海默病的藥物研究變得異常困難。
“中樞神經領域的治療向來比其他疾病更難，所以像阿爾茨海默病的藥物開發，投資機構和産業投資方的熱情不高，我主動接觸的幾家公司，猶豫顧慮的態度居多。”和許鵬一樣無奈的研究者不在少數。
王玉強也向記者表示，不少藥物的開發，從化合物到最後藥品商業化，往往是産學研結合的成果。在國內院校，阿爾茨海默病的課題很熱門，可要談到臨床開發、商業化，很多人都持觀望態度。
在阿爾茨海默病的賽道上，大家迫切需要一個好消息。Aducanumab的進展，恰恰處在這樣一個時間點。對于同方向在研的藥企來說，Aducanumab的數據逆轉，讓他們有了繼續下去的勇氣。
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全方位嘗試
過去百年間，科學家們不斷探索阿爾茨海默病的致病機制，誕生了神經遞質耗竭假說、膽堿能損傷假說、興奮性氨基酸毒性假說、免疫炎症損害假說、氧化應激假說、內分泌失調假說等數十種不同機制的假說。
致病機制的複雜，意味著控制疾病的難度增加。馮豔輝解釋道：“大腦的複雜性使得神經科學領域的新藥研發異常艱難，臨床失敗風險極高，尤以阿爾茨海默病爲最，臨床失敗率高達99.6%。
“阿爾茨海默病的最大難度是發病機制尚不明確，用于研究的動物模型都是模擬早發的、家族性的阿爾茨海默病，在臨床實踐中這類患者比較少。另外，阿爾茨海默病的臨床前期時間比較長，缺乏合理的研究手段。”馮豔輝補充。
現在大多數人認爲，兩種蛋白集聚是阿爾茨海默病的元凶。一個是Aβ淀粉样蛋白，在阿尔茨海默病患者大脑中达到异常水平、形成斑块，聚集于神经元中扰乱细胞功能。
另一個則是Tau蛋白，累積到異常水平，在神經元內形成神經原纖維纏結，阻塞神經元的傳輸系統。可這些蛋白質是如何相互關聯的，到底是什麽導致它們對大腦造成如此嚴重的破壞，還不清楚。
藥企將抗Aβ淀粉样蛋白和抗Tau蛋白過度磷酸化，作爲新藥研發的兩個思路，過去20年裏，又以抗Aβ淀粉样蛋白居多。
只是伴隨著一家家藥企臨床試驗的喊停，Aβ淀粉样蛋白的赛道，成了药企折戟重灾区，对于该假说的质疑随之而来。
2019年，Aducanumab臨床研究的反轉劇情，重燃了該假說的希望。
在今年3月份宣布終止臨床試驗後，渤健對包含3285名患者的數據集進行分析，發現在EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量（10 mg/kg）Aducanumab治療的患者，認知能力評分與對照組相比，顯著改善了23%。
而在ENGAGE的臨床試驗中，持續接受高劑量Aducanumab治療的部分患者的認知能力也得到了提高，在認知和功能測試（如記憶、定向和語言）方面有顯著改善，可以更好地處理個人財務、做家務，甚至獨自出門旅行。
這一發現，讓渤健和衛材決定重新啓動對Aducanumab的申請程序。
馮豔輝告訴記者，既往成功的藥物主要是兩大類，一類是基于膽堿酯酶抑制劑，主要起到提高突觸間隙的乙酰膽堿的濃度，改善臨床症狀的作用，可用于阿爾茨海默病的全程治療；一類是NMDA受體拮抗劑，主要作用于谷氨酸神經遞質系統，可用于中重度至重度阿爾茨海默病。
既往藥物主要是用于改善症狀，疾病的致病基礎依然存在，疾病持續進展。而目前在研新藥主要作用于抗Aβ淀粉样蛋白和抗Tau蛋白過度磷酸化兩個主要發病因素，從根本上針對病因，可以更早期幹預，延緩疾病的進程。
目前的阿爾茨海默病研究中，大家都在齊頭並進驗證不同靶標的可能性，包括Tau蛋白、神經炎症和免疫等理論，以期擴大研究範圍，提高研究效率。
王玉強告訴記者，他正在進行美金剛二代的開發研究，並在國內申報了臨床審批，“從1997年開始，我已經在做美金剛的結構改造，到現在已經20多年了”。