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作者：Qiaoqiao
隨著人口老齡化的加劇，老年性癡呆症（AD)正在影響著越來越多人的健康，是最“昂貴”的疾病，甚至有學者認爲，它比癌症更可怕。
龐大的患者群隨之帶來的是巨大的用藥市場，巨大的市場需求吸引了衆多藥企布局，包括諾華、強生、百健、禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等等。據有關統計顯示，僅1998—2015年間就有123種阿爾茲海默症藥物出現，不過其中經FDA批准的藥物並不多。截止2017年共105藥物在研，其中有25個藥物涉及到29項臨床I期研究，52個藥物涉及到68項臨床II期研究，28個藥物涉及42項臨床III期研究。
首先看一下目前FDA已經批准的AD藥物。主要分兩類：乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑類和NMDA受體拮抗劑類。
FDA批准的AD藥物
1、tacrine: 治療阿爾茲海默病的第一個藥物是FDA于1993年9月10日批准tacrine，不過該藥物副作用大，已于2012年5月撤出美國市場。
2、加蘭他敏: 是FDA批准的又一藥物，由美國Synaptec開發。屬于一種可逆性AchEI，患者易耐受且不良反應少。療效與 tacrine相當，但無肝毒性。
3、安理申:2006年，FDA批准的阿爾茲海默病藥物安理申（Aricept），機制是抑制乙酰膽堿酯酶。Aricept是美國藥市上第一種可治療所有嚴重程度（包括輕度至晚期重度型）阿爾茲海默症的藥物，也是唯一一種同時獲美國FDA和英國MCA批准的上市的藥物。該藥已在40多個國家和地區使用，于2009年納入我國國家醫保目錄。
4、卡巴拉汀:諾華公司Exelon Patch（卡巴拉汀經皮膚系統）獲得FDA批准，用于治療中重度阿爾茲海默症患者，機理也是抑制乙酰膽堿酯酶，除了能治療阿爾茲海默症，Exelon Patch還能用于治療由帕金森疾病引起的中重度癡呆。該藥已于2016年7月由京新藥業獲CFDA批准，成爲國內首仿藥。
以上4個均爲乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑類型。
5、美金剛:Forest公司的美金剛（Namenda），該藥爲NMDA受體拮抗劑類。于 2003 年和 2002 年在美國和歐盟獲批。Namenda 是第一個通過阻止 N-甲基-D-天門冬氨酸受體從而減少過長的鈣內流、抑制神經毒性和細胞凋亡的藥，通過阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷而起作用。
6、Namzaric:2014年12月，FDA批准了治療阿爾茲海默症的組合藥——Namzaric，該藥結合了鹽酸美金剛胺緩釋劑(Namenda)和鹽酸多奈哌齊(安理申)，本來這兩種藥物已經用于治療中度至重度阿爾茨海默病患者。Namzaric是每日服用一次的膠囊，對于吞咽困難的患者，該膠囊還可以打開並與食物混在一起吃，更重要的是該藥物將發揮兩種藥物的優勢。
7、aducanumab:2016年6月，制藥巨頭百健公司宣布阿爾茲海默症藥物aducanumab獲得了美國FDA加速審批待遇，一種人類重組單克隆抗體藥物。數據顯示aducanumab顯著降低了患者腦部β-澱粉樣蛋白的水平並呈現出一種劑量依賴的效果。Aducanumab除了受到FDA的青睐以外，還備受歐盟EMA的重視。EMA的管理人員已經將其列入到優先發展計劃——PRIME中。這也是迄今爲止唯一一個關于神經系統疾病方面的藥物。
FDA批准AD診斷試劑
1、Amyvid (florbetapir F18)，由Lilly 子公司 Eli Lilly and Company開發，一種用于成像腦組織中β- 澱粉樣斑塊的放射性診斷介質，于2012年獲FDA批准，用于治療存在認知障礙的阿爾茲海默病或其他認知減退疾病的治療。Amyvid 和澱粉樣斑塊的結合可通過 PET 掃描可顯示。
2、Vizamyl(flutemetamol F18)：FDA批准的第二個阿爾茲海默症診斷試劑，一種F18標記的硫黃素T類似物，能被患者大腦攝取、滯留，經過PET掃描顯示澱粉樣蛋白斑。
3、2014年3月，Florbetaben F18是FDA批准的第3個阿爾茨海默病診斷試劑，用于PET掃描檢測β-澱粉樣蛋白斑，與flutemetamolF18屬于同類化合物。
新藥研發重災區
阿爾茨海默病藥物研發失敗率高，主要集III期臨床的失敗。許多曾經極具潛力的藥物最終都失敗。各大制藥公司在這個疾病領域的研發活動屢屢折戟，據估計，AD新藥研發的失敗率高達99%。
1、2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨床慘遭失敗。
2、羅氏：2014年，gantenerumab3期臨床宣告失敗。
3、TauRX：LMTX是來自新加坡生物技術公司TauRx研發的阿爾茨海默病(AD)新藥，在此之前一直有阿茨海默症特效藥之稱(2008年，TauRx Therapeutics的臨床II期試驗顯示，輕度和中度阿爾茲海默症患者服用LMTX之後發病速度可以下降87%)。但是在多倫多舉辦的阿爾茨海默氏症協會國際會議(AAIC 2016)指出，三期臨床試驗結果表明，與安慰劑相比，LMTX與另一種AD治療藥物(如多奈哌齊)聯用時並未改善患者的認知功能。
4、默沙東：2017年2月, 默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物verubecestat。
5、禮來：2016年，禮來 阿斯利康（AZN）和禮來（Eli Lilly）宣布FDA已授予口服BACE抑制劑AZD3293治療阿爾茨海默氏症（Alzheimer’s disease，AD）臨床開發項目的快速通道地位（Fast Track designation）。然而2016年年底，其III期臨床藥物Solanezumab沒有達到主要臨床終點，宣告失敗。
另外，今年6月12日，禮來公司宣布，其和阿斯利康公司正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默病的全球3期臨床試驗。
6、強生：2018年5月，宣布其終止了BACE抑制劑劑atabecestat2/3期臨床試驗。
雖然是重災區，不過正是由于這個原因，AD藥物研發的巨大市場才更具潛力和吸引力，各大企業對于阿爾茲海默症的征服之路表現出越挫越勇的趨勢。
2018年阿爾茨海默病的事實和數據
1、昨日重磅消息，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯合研發的治療阿爾茨海默症新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”順利完成臨床3期試驗。此次試驗完成，意味著該新藥研制已經邁過了最關鍵的一步。
2、Biogen 的 aducanumab 正在臨床III期中，在同類型藥中，它首次表現出了靶向參與作用(target engagement)，臨床上表現出提升病人認知和功能的作用。
3、羅氏的 Crenezumab 在臨床III期進行中。
4、2018年6月，日本衛材公司（Eisai）宣布決定在美國馬薩諸塞州劍橋市成立Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery（G2D2）。這是一個新的專注于基于人類遺傳學的免疫-失智症的探索性研究設施，旨在研發失智症領域創新藥物。這似乎又爲AD新藥的研發帶來了曙光。
結語
關于目前臨床使用的AD藥物，雖能起到一定的緩解作用，但最終無法控制疾病的惡化，因此迫切需要加快新藥研發的進度。不過越來越多的證據表明，炎症在阿爾茨海默症及其他神經退行性疾病大腦發生變化中起著重要作用。通過進一步了解炎症及免疫反應的角色及作用時機，我們期待將能夠進一步加快阿爾茨海默症新型候選藥物的研發。
參考資料：
1、搜狗百科
2、【醫療前沿】走進幾乎全軍覆沒的阿爾茨海默症新藥領域
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