李恒宇教授：橫戈躍馬，又下一城，戈沙妥珠單抗征戰三陰性&激素受體陽性乳腺癌

編者按：乳腺癌是威脅全球女性身心健康的第一位高發的惡性腫瘤。人類與乳腺癌的“戰爭”從未停止，隨著分型而治的理念發展，針對乳腺癌從大炮轟炸的化療到精准制導的靶向治療，疾病治療一步步向治愈邁進。抗體偶聯藥物（ADC）以全新機制與優異的戰績被譽爲“魔法子彈”。靶向人滋養細胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）的ADC藥物戈沙妥珠單抗（SG，Sacituzumab Govitecan）不僅很好的解決了三陰性乳腺癌（TNBC）的靶向治療問題，還在激素受體（HR）陽性乳腺癌領域顯示出治療希望，橫戈躍馬，期待再下一城，爲患者帶來更光明的未來。

王于興師，修我戈矛

Trop-2是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于實體瘤細胞，但在正常組織中表達很低。Trop-2可以促進腫瘤細胞增殖，增強腫瘤細胞的遷移、侵襲及抗凋亡能力[1]。乳腺癌組織中 Trop-2表達明顯升高，其中以TNBC與HR陽性比例最高[2]，TNBC最高可達95%[3]。Trop-2過表達患者複發風險與死亡風險，是乳腺癌進展的關鍵因素[4]。因此，Trop-2是乳腺癌新藥開發理想的靶點。

針對該靶點的ADC藥物戈沙妥珠單抗（SG，Sacituzumab Govitecan）應運而生，由靶向Trop-2的人源化單克隆抗體與伊立替康活性代謝物SN-38偶聯而成，藥物抗體比高達7.6:1，特殊設計的可裂解連接子使之在血液中穩定，在腫瘤細胞溶酶體釋放殺傷腫瘤細胞後可透膜殺傷臨近腫瘤細胞，並且可在腫瘤微環境中水解釋放SN-38，通過雙釋放機制發揮“旁觀者效應”。基于良好的設計與機制，SG在臨床的優秀表現使之成爲全球首個獲批的Trop-2 ADC，亦是首個針對TNBC的ADC藥物。

• 2020年4月美國食品藥品管理局（FDA）加速批准SG治療二線及以上TNBC，2021年4月完全批准。
• 2021年3月歐洲藥品管理局（EMA）接受SG治療二線及以上TNBC的銷售許可申請（MAA）。
• 2021年4月韓國食品醫藥品安全部（MFDS）認定SG治療轉移性TNBC的孤兒藥資格，12月受理了新藥上市申請。
• 2021年5月中國國家藥品監督管理局（NMPA）認定SG治療轉移性TNBC的孤兒藥資格，受理了SG生物制品上市許可申請，並授予優先審評的資格。
• 2021年12月中國台灣食品藥品監督部門受理了SG新藥上市申請。
• 2022年2月新加坡衛生科學局（HSA）批准了SG治療二線及以上TNBC。
• 此外，澳大利亞、加拿大、英國、瑞士等均批准SG治療二線及以上TNBC。

橫戈躍馬，力戰TNBC

TNBC約占全部乳腺癌患者的20%[5]，是當前乳腺癌經典分子分型中惡性程度最高的亞型。由于缺乏特異性靶點，治療手段有限，往往以化療爲主，整體預後較差。靶向Trop2的SG的出現極大的改變了這一現狀。

IMMU-132-01研究是一項多中心、單臂、開放標簽Ⅰ/Ⅱ期籃子試驗，TNBC隊列納入分析108例患者，中位接受過3線治療後使用SG單藥，客觀緩解率（ORR）33.3%，臨床獲益率（CBR）爲45.4%，中位無進展生存期（mPFS）5.5個月，中位總生存（mOS）13.0個月[6]。在該研究基礎上，Ⅲ期ASCENT研究進一步證實了SG較醫生選擇化療方案治療二線及以上TNBC患者的優勢，此項研究入組患者平均前序接受3線治療，mPFS 5.6 vs 1.7個月，HR：0.41 (95%CI 0.32-0.52), P<0.0001，mOS 12.1 vs 6.7個月，HR：0.48 (95%CI 0.38-0.59), P<0.0001，各亞組獲益一致[7]。對于年齡≥65歲人群[8]，（新）輔助後12個月內複發的疾病快速進展人群[9]，BRCA1/2陰性及陽性人群等，SG均可帶來獲益[10]，且能改善整體人群生活質量[11]。SG療效同樣在EVER-132-001中國橋接試驗中得到驗證，ORR達38.8%[12]，其結果將于今年ASCO公布，通過這項橋接研究SG有望于今年實現在中國上市。同時，SG也獲得了國內外指南的權威推薦，作爲晚期二線及以上患者的優選治療。

橫戈躍馬，SG穩穩站定在二線優選的地位上，向TNBC一線治療發起沖擊。Saci-IO TNBC研究中計劃納入110例PD-L1陰性的轉移性TNBC患者，按1:1隨機分組後分別予以SG+帕博利珠單抗或SG單藥，主要終點爲PFS，次要終點爲OS、ORR、CBR、安全性等，此外還會探索其生物標記物及生活質量等。根據每組55例患者的樣本量，80％的統計效能，單側 α爲0.1，預設結果爲mPFS 3個月的差異（SG + 帕博利珠單抗組8.5個月，SG單藥組5.5個月）[13]。因既往TNBC一線免疫治療相關研究如KEYNOTE-355、IMpassion 130等均只在PD-L1陽性患者顯示出了免疫治療優勢，而對于PD-L1陰性人群卻缺乏循證支持，故正在進行中的Saci-IO TNBC研究令人充滿期待。此外，SG+帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗+化療治療晚期一線TNBC的注冊研究將發起並開展，值得關注[14]。

枕戈擊楫，再戰HR陽性乳腺癌

HR陽性乳腺癌約占所有乳腺癌患者的70%[15]，轉移性HR陽性乳腺癌患者5年生存率約爲24%，後線患者生存狀況堪憂[16]。對于晚期HR陽性乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療爲常見的治療手段，MONALEESA-2研究顯示一線CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療mOS可達63.9個月[17]，然而mPFS僅爲24.8個月[18]，意味著即便使用當前的標准治療，患者在2年左右依然面臨著耐藥或進展。然而傳統的內分泌治療失敗後的化療策略不盡人意，mPFS在2-4個月，ORR率約10%-30%，亟需探尋新的診療策略[19]。對于HR陽性乳腺癌亞型而言，患者Trop-2同樣普遍高表達，是較爲理想的靶點，因此SG向其發起挑戰。

IMMU-132-01籃子試驗的HR+/HER2-MBC隊列納入分析54例接受過至少二線治療（至少一種內分泌治療，一種化療）的HR+/HER2-MBC患者，其中61%接受過CDK4/6抑制劑治療。中位隨訪11.5個月顯示，ORR 31.5%，CBR 44.4%，67%患者病竈減小。中位反應時間（mTTR）2.1個月，mDoR 8.7個月，mPFS 5.5個月，mOS 12.0個月。亞組分析顯示，接受過和未接受過CDK4/6抑制劑治療的患者ORR分別是25.0%和40.9%，mPFS分別是3.8個月和7.6個月，mOS爲11.0個月和21.7個月。≥3級不良反應主要爲粒細胞減少（50%）、貧血（11.1%）；其他不良反應主要爲惡心嘔吐、腹瀉、疲勞等，無治療相關死亡，臨床用藥安全可控。該研究是ADC類藥物首次在HR陽性乳腺癌患者中取得突破，爲此類患者後線治療帶來了希望[20]。

基于IMMU-132-01研究的優異結果，SG枕戈擊楫，發起Ⅲ期TROPiCS-02研究，以進一步驗證後線治療HR+/HER2-MBC療效。該研究計劃納入543例患者，要求至少經過一次內分泌治療、紫杉類化療以及CDK4/6抑制劑治療，且至少接受過2線且不超過4線化療後進展。所入組患者隨機分爲兩組，分別予以SG或醫生選擇的化療方案（如卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱、艾日布林）。主要研究終點爲PFS、ORR，次要研究終點爲OS、DOR、安全性，並會對生物標志物以及患者生存質量進一步探究[21]。TROPiCS-02研究所納入的患者不僅線序較爲靠後，而且接受過CDK4/6抑制劑、內分泌以及化療，更符合我國HR陽性患者用藥現狀。TROPiCS-02研究初步披露的結果顯示PFS達到主要研究終點，且符合研究預設的SG組較對照組降低30%疾病進展或死亡風險的要求。OS也獲得初步獲益[22]，進一步分析的結果將于今年公布，期待SG能再克HR陽性乳腺癌。

揮日陽戈，治愈不遠

隨著對Trop-2的認識愈發深入，SG在乳腺癌領域的應用範圍也在逐步拓展。在TNBC領域，SG不僅取得了多個國家藥品管理部門的適應症，也獲得了國內外權威指南的推薦，更是在早期乳腺癌和晚期乳腺癌的一線、二線及以上治療中紮實布局，並行多項臨床研究。在HR陽性乳腺癌領域，SG也在內分泌或CDK4/6抑制劑治療耐藥後看到了可觀的前景，進一步的聯合用藥探索將未來的藍圖徐徐展開。與此同時，輔助治療階段，SG對比醫生選擇用于HER2陰性乳腺癌的SASCIA (GBG 102)研究向著治愈進發[23]。期待這些研究結果公布，爲乳腺癌患者帶來更多更好的治療選擇。揮日陽戈，乳腺癌治愈的實現爲期不遠！

參考文獻

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[12] https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/11/everest-medicines-and-gilead-sciences-jointly-announce-phase-2b-study-of-sacituzumab-govitecan-conducted-in-china-of-patients-with-metastatic-triple-n

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[14] https://investors.gilead.com/node/39061/pdf

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[21] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03901339

[22] https://www.biospace.com/article/releases/phase-3-tropics-02-study-met-the-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-late-line-hr-her2-metastatic-breast-cancer/

[23] Phase III postneoadjuvant study evaluating Sacituzumab Govitecan, an Antibody Drug Conjugate in primary HER2-negative breast cancer patients with high relapse risk after standard neoadjuvant treatment – SASCIA. https://www.gbg.de/en/trials/sascia.php

李恒宇

醫學博士、生物學博士後、副教授、副主任醫師

海軍軍醫大學附屬上海長海醫院甲狀腺乳腺外科主任;

長江學術帶乳腺聯盟（YBCSG）副主任委員、秘書長；

中國醫師協會臨床精准醫療專委會乳腺癌分會委員；

中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會委員；

中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組青年委員；

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青年專家;

上海抗癌協會乳腺癌專業委員會委員;

《Clinical Cancer Bulletin》《Gland surgery》編委;

主持國家自然科學基金、中國博士後科學基金、上海市自然科學基金、軍隊後勤重大項目子課題，通訊及第一作者發表SCI論文30余篇，國家發明專利第一發明人授權3項。參與Affinity等多項多中心臨床研究。