今年7月28日是第10個世界肝炎日。肝炎是因多種綜合致病因素導致患者肝髒細胞受到一定程度的損傷，從而引發患者肝功能異常，常見原因爲肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型及戊型）等所致，也有脂肪肝、藥物性肝炎等非感染因素所致。
2019年，世界衛生組織調查顯示，乙型和丙型病毒性肝炎每年造成140萬人死亡；肝炎病毒感染者的人數比艾滋病病毒感染者高9倍，是僅次于結核病的第二大致命傳染病。
現如今，多種病毒性肝炎雖然有了有效疫苗，但現有患者數目仍然龐大。令人期待的是，近年來，一批生物技術相繼湧現，參與到人類與病毒性肝炎的攻防戰當中，爲肝炎防治提供了更多可能。這些生物技術研發進展如何？它們如何各展所長？科技日報記者采訪了相關專家。
細胞免疫療法 定向清理病毒的“巡航導彈”
盡管新的抗病毒藥物不斷出現，迄今仍沒有能完全清除乙肝病毒的有效手段，主要原因是現有藥物無法清除肝髒內的乙肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），導致停藥後極易複發。細胞免疫療法及時進入了科研人員的視野。
通俗地講，細胞免疫療法是運用生物技術和生物制劑對從病人體內采集的免疫細胞進行體外培養和擴增後回輸到病人體內的方法，可激發、增強機體自身免疫功能，從而達到控制甚至清除肝細胞中病毒的效果。
記者了解到，浙江大學醫學院附屬第一醫院（以下簡稱浙大一院）檢驗科主任陳瑜教授團隊從機體抗乙肝病毒特異性免疫應答角度爲切入點，在我國最早建立了乙肝病毒特異性T細胞免疫應答研究技術平台，曆經20年攻關研究，發現乙肝病毒特異性T細胞分泌IFN-γ（一種幹擾素）的能力直接影響乙肝病毒的清除。IFN-γ是唯一能清除肝內乙肝病毒cccDNA的細胞因子。
陳瑜說，項目成果開辟了通過調控激活乙肝病毒特異性T細胞實現病毒清除和乙肝根治的新途徑，爲研發相關新型靶向免疫治療技術提供了理論依據，爲乙肝治愈帶來了新希望。目前，該研究成果已用于指導乙肝新型治療性疫苗研發，並寫入國際指南。
而在國外，2017年7月，杜克-新加坡國立大學安東尼奧·貝爾托萊蒂教授及其團隊在世界上率先使用了mRNA（信使RNA）轉導方法，利用分子生物學技術來修飾患者的T細胞，當經過TCR（T細胞受體）基因修飾的T細胞回輸進患者體內時，T細胞會找尋和識別感染病毒的肝細胞，抑制或清除病毒感染，以此實現乙肝特異性TCR重導向T細胞用于慢性乙肝患者的治療。
公開資料顯示，貝爾托萊蒂正與廣州和上海的醫院合作，研究治療肝移植後的乙肝複發，嘗試爲這些患者開發細胞免疫療法。
貝爾托萊蒂曾表示，制造這種乙肝病毒特異性T細胞的過程複雜，還需找到一種簡單的方法實現生産，即在患者身上少量注射就可以重建免疫系統。這一療法在動物模型中已被證明有效，真正應用到臨床上還有段路要走。
證候系統生物學 讓中醫藥治療肝炎更標准化
近年來，傳統中醫藥針對肝炎的防治受到廣泛關注，證候系統生物學是綜合運用中醫證候學和現代系統生物學的理論與方法的新交叉學科。
與實驗生物學僅關注單個基因和蛋白質不同，系統生物學要研究所有基因、蛋白質等組分間的相互關系。但浙江中醫藥大學生命科學學院黨總支書記兼副院長、國家中醫藥管理局“脂代謝研究三級試驗室”負責人窦曉兵坦言，對證候的生物學基礎缺乏全面、系統和深入的研究，嚴重阻礙了中醫藥療效的進一步提高。
“系統生物學研究，要綜合運用臨床循證醫學、實驗室系統生物學和計算機的技術與方法。”窦曉兵介紹說，首先要建立中醫藥診療慢性乙肝循證醫學工作平台, 在此平台上獲取治療慢性乙肝主要證候（肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血阻絡、脾腎陽虛、肝腎陰虛等）治療的最佳證據, 按臨床中醫藥療效評價規範方案治療相應病症，以療效較好病例的相應實驗標本，進一步進行系統生物學研究。
窦曉兵說，循證醫學工作平台建立之後，還需再建立系統生物學研究工作平台，在此平台上對上述標本進行基因組、蛋白組、代謝組學等實驗研究……如此循環往複，才能形成慢性乙肝證候系統生物學臨床-科研一體化工作平台，提高中醫藥防治慢性乙肝機制的研究能力和水平。
據了解，基于系統生物學的肝炎防治，主要研究慢性乙肝中醫證候與乙肝病毒基因突變、人白細胞基因表達譜、關鍵蛋白質和代謝網絡的相關性。相關研究結果表明，乙肝病毒不同位點基因變異率與中醫證候密切相關。
“已有的系統生物學臨床研究采用針對性的對症方藥進行治療, 結果發現在臨床證候得以改善的同時, 其乙肝病毒的基因突變株的複制得到一定程度的抑制。同時，某些中藥複方、左歸丸等中醫藥被證明對于肝炎具有防治功效。”窦曉兵說，系統生物學方法爲中醫藥防治肝炎提供了強有力的工具和機遇。
人工肝培育 在重振肝髒功能中被寄予厚望
因爲體內乙肝病毒無法徹底清除，一些乙肝患者的病情會惡化，發展成肝硬化，需要接受肝髒移植。但供體肝缺口較大，醫學界將很大一部分希望寄托于人工肝。
“人工肝可分爲非生物型、生物型和混合型，是幫助短期內肝髒出現嚴重障礙的患者代替肝功能，通過清除體內毒素、補充蛋白質等必需物質後，促進肝細胞再生的一種支撐系統。”全國肝衰竭與人工肝專家委員會副主任、浙大一院感染病科和傳染病診治國家重點實驗室副主任黃建榮教授解釋說，在臨床得到普遍應用的爲非生物型人工肝，學界對人工肝的研究，正致力于非生物型聯合生物型人工肝治療。
生物型人工肝由體外培養的外源性肝細胞生物反應裝置組合而成，具有肝髒特異性解生物合成及轉化功能，但缺乏理想的肝細胞源和高效生物反應器，是導致相關臨床治療效果不佳的兩大症結，國內外均沒有顯著進展。
黃建榮告訴記者，過去的二十多年裏，浙大一院團隊曾先後嘗試過豬肝細胞和人源性肝細胞的培養，相關研究均因治療細胞數量達不到需要的108量級、無法有效增殖等原因而收效甚微。
“經過持續研究，我們于2015年建立了國內首個人源性永生化肝細胞系HepLL，爲生物人工肝研究提供了潛在肝細胞源。”黃建榮透露，團隊研制的微囊化永生化肝細胞規模化制備系統，可實現凍存109數量級，滿足了生物型人工肝治療的需要。另外，團隊結合最新研制的微囊漏鬥型流化床式新型生物反應器，創建了擁有自主知識産權的新型生物人工肝系統，並開展了肝衰竭動物實驗。
“肝衰竭的實驗小豬在治療後，血氧、乳酸濃度明顯降低，血糖及氨基酸水平相對平穩，生存時間從6小時延長到了96小時。意味著這一人工肝系統安全、有效，達到國際領先水平，爲下一步的臨床試驗奠定了基礎。”黃建榮表示。(江 耘)