她叫陳韻，本碩博均畢業于四川大學。2020 年，來到華南理工大學生物科學與工程學院朱偉教授課題組[1]做博後，2021 年又到新加坡南洋理工大學 Lee Soo Ying 講席教授趙彥利課題組進行訪問學習。接下來，她即將回國尋找教職。
圖 | 陳韻（來源：陳韻）
而回國之前發在 Advanced Materials（IF 30.8）的最新論文，或將成爲其找到理想教職的“敲門磚”之一。
圖 | 朱偉（來源：朱偉）
朱偉，華南理工大學生物科學與工程學院教授，博導，博士畢業于清華大學，藥學學科帶頭人。課題組研究方向主要集中于生物體改造及醫藥應用，具體包括：1）通過材料手段對整個生物體系進行功能調控，構建全新的材料生物複合體，具體應用集中于紅細胞工程、疫苗個性化設計、腫瘤治療、皮膚修複和生物標記物高通量篩選等；2）芯片設計與癌症早篩。
截止至今，已在 JACS, Adv. Mater. 等國際學術期刊上發表學術論文 70 余篇（其中2019 年建組至今以通訊作者身份發表 13 篇，包括 2 篇 JACS，2 篇 Adv. Mater.，3 篇 Adv. Funct. Mater.，3 篇 ACS Nano 和 1 篇 Matter 等）， 4 篇論文被選爲雜志封面，多篇論文被多家媒體如 Science 跟蹤報道。先後入選國家級青年人才項目、珠江人才計劃青年拔尖人才和華南理工大學興華精英學者等人才項目。
在該工作中，陳韻和同事開發出一種簡單的策略，借此可制備出有機金屬納米粒子，進而用于近紅外二區光聲成像及光熱免疫治療。此次提出的制備光熱免疫佐劑的簡捷方法，對于開發新型的光熱試劑具有較大的啓發作用。
該方法的易獲得性、可調節性，讓其有望邁向臨床轉化。同時，也有望擴展有機金屬在光電領域等的應用。
（來源：Advance Materials）
期間，課題組利用電子給體四硫富瓦烯（tetrathiofulvalinium, TTF）和其衍生物、以及 7,7,8,8- 四氰基對苯二醌二甲烷（7,7,8，8-tetracyanoquinodimethane, TCNQ）及其衍生物，來制備有機金屬納米粒子。
結果發現，不同組合可獲得不同性質的有機金屬納米粒子，並且獲得的有機金屬納米粒子能消耗細胞內的谷胱甘肽和半胱氨酸，還能破壞細胞內氧化還原平衡，進而促進活性氧的富集，這增強了腫瘤細胞的免疫原性，也通過增強樹突狀細胞的成熟度提升了免疫響應，進而可以增加T細胞浸潤。
在抗程序性細胞死亡蛋白 1（aPD-1）的協助下，這些有機金屬納米粒子能充分抑制近端瘤、及遠端瘤的生長，最終達到有效的免疫抗腫瘤效果。
近日，相關論文以《用于有效 NIR – II 光熱免疫治療的谷胱甘肽去除有機金屬佐劑》（Glutathione-Depleting Organic Metal Adjuvants for Effective NIR-II Photothermal Immunotherapy）爲題，發表在 Advanced Materials 上[2]。
圖 | 相關論文（來源：Advanced Materials）
該團隊表示：“審稿人高度贊揚了該篇工作，提到這篇工作報道了一種很簡單的策略——利用小分子有機金屬納米粒子實現有效的近紅外二區光聲成像及光熱免疫治療。通過采用市售的電子給體和電子供體相互作用形成有機金屬納米粒子，這種方式所采用的底物範圍廣、易獲得、制備簡單，獲得的紫外吸收還易調節，是一種很有潛力的新型光熱免疫治療試劑。”
免疫治療：當前腫瘤治療最有潛力的發展方向
免疫治療，是當前腫瘤治療最有潛力的發展方向。而光熱免疫治療，是聯合光熱治療和免疫治療的一種新型腫瘤治療方式。該方式不僅能對腫瘤組織造成損傷，也可通過誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，去刺激機體的免疫功能。因此，將光熱治療與免疫治療結合，可達到協同性抗腫瘤效果。
但是，如何開發出有效的光熱試劑，來克服該治療方式所面臨的腫瘤細胞免疫原性不足、以及免疫響應差等問題，仍是一個很大的挑戰。
此前已有文獻報道，在誘導免疫原性死亡的過程中，活性氧的産生起著非常重要的作用。同時，細胞內存在的抗氧化系統能降低活性氧的水平，這可導致免疫抑制，進而能進一步降低抗腫瘤效果。
谷胱甘肽，是組成細胞內抗氧化系統的主要成分。因此，開發出能消耗谷胱甘肽的光熱免疫佐劑，就能增強活性氧水平、進而促進免疫原性細胞死亡，最終實現增強免疫響應。可以說，這是一種很有潛力的光熱免疫治療方式。
其中，近紅外二區的光熱試劑（NIR-II, 1000-1350nm），能更少地被皮膚組織吸收和散射，具有較高的穿透深度、更高的最大允許照射量、以及較高靈敏度和信噪比，借此引起了學界的廣泛關注。
目前的近紅外二區光熱試劑，主要分爲有機和無機這兩種。其中，無機光熱試劑具有較好的光熱效果，以及易于調控的形貌等優勢，但是其也存在可降解性差、有潛在毒性等缺點。而有機光熱試劑表現出較低的毒性、以及較高的生物相容性，但是複雜的設計和合成限制了進一步的應用。
作爲一種新型有機材料，有機金屬具有類似金屬的電學、磁學和光學等性質，同時保留著有機材料的可降解性、生物相容性和可調節性等優點。
在有機金屬中，借助電子給體和電子受體的相互作用，可以形成電子轉移複合物。此前，這一發現已在發光二極管、有機光電材料等領域獲得一定關注。但是，利用有機金屬來響應細胞內環境、並進行腫瘤免疫治療的研究，此前仍未有報道。
將有機金屬納入腫瘤免疫治療
如前所述，有機金屬在光電等領域有著不錯的應用前景。因此，該團隊考慮是否可以將其制備成納米粒子的形式，進而考察其在生物領域的應用？
該思路要從1973年的一項發現說起，當時人們曾首次發現有機金屬四硫富瓦烯-7,7,8,8-四氰基對苯二醌二甲烷（TTF-TCNQ）體系。而在本次研究中，課題組將它作爲研究對象，通過改變不同電子給體和電子受體，獲得了具有不同性質的有機金屬納米粒子。
其中，當選用 2,3,5,6-四氟-7,7′,8,8′-四氰二甲基對苯醌（2,3,5,6-tetrafluoro-7,7,8,8-tetracyanoquinodimethane，F4TCNQ）作爲受體分子時，有機金屬納米粒子的紫外吸收可以達到近紅外二區。期間，該團隊通過理論計算進行驗證，理論計算由南方科技大學計算科學與工程中心提供支持。
此外，考慮到有機金屬的簡單性、可代表性、穩定性以及紫外吸收性能，他們選擇 TTF-F4TCNQ 進行後續研究，結果發現通過與不同的氨基酸進行孵育，有機金屬納米粒子還能消耗谷胱甘肽和半胱氨酸，這會讓細胞內的氧化還原平衡被破壞，進而促進活性氧的富集，最終有利于促進光熱治療引發的免疫原性細胞死亡、增強腫瘤細胞免疫原性，從而讓免疫響應得以提高。
接下來，該團隊考察了有機金屬納米佐劑的 NIR-II 光聲成像和光熱免疫治療潛力。研究結果顯示，有機金屬納米佐劑具備很好的光聲成像、以及光熱治療效果。並且，有機金屬納米佐劑能破壞細胞內氧化還原平衡穩態，從而促進活性氧的富集，進而協同光熱治療來激活免疫原性死亡。
另外，同時被激活的免疫原性細胞死亡和富集活性氧，能協同促進樹突狀細胞的成熟，這能進一步地增強T細胞浸潤。再通過協同 aPD-1，能達到很好的近端瘤、及遠端瘤的抗腫瘤效果。相關的免疫表征也證實，該方法具備良好的光熱免疫治療能力。
將針對免疫治療設計出更好的體系
在前期的底物篩選過程中，課題組發現以下兩種電子給體：二苯並四硫富瓦烯和雙四硫代富瓦烯的疏水性很強、溶解性較差，導致制備出的有機金屬納米粒子濃度很低，穩定性也不好，很難用于後續研究。
好在四硫富瓦烯的溶解性還可以，它和 F4TCNQ 制備出的有機金屬納米粒子很穩定，不僅能大量制備，而且具備較好的近紅外二區的吸收。于是，該團隊將制備的 TTF-F4TCNQ 進行光熱免疫治療性能的研究，取得的療效很不錯。
據介紹，陳韻是本次論文的第一作者，朱偉教授和趙彥利教授擔任通訊作者，一起參與研究的還有朱偉教授課題組的其他成員。
圖 | 朱偉課題組（來源：朱偉）
其中，陳韻于 2011 年考入四川大學華西藥學院藥學專業。2015 年本科畢業後，她進入該校生物材料工程研究中心讀研。她說：“碩博連讀的 5 年期間，我從一個科研小白，逐漸了解疾病（炎症、腫瘤等）的特征，並開始針對疾病的特點和問題設計生物材料。期間，主要基于超兩親性自組裝的策略，構築了小分子納米載體，並探究了其在納米載藥、人工細胞器等領域的應用。”
讀博期間，她開始研究腫瘤免疫治療領域。“作爲腫瘤治療最有潛力的發展方向，免疫治療深深吸引著我，並推動著我進入博士後階段。”陳韻表示。
在後續計劃上，朱偉團隊將繼續探究其他有機金屬納米粒子形式。綜合各種文獻報道來看，還有很多形式的電子給體和電子受體，不同搭配形式或可帶來不同效果。同時，也將針對免疫治療設計出更好的體系。
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參考：
1、http://www2.scut.edu.cn/biology/2019/0902/c15457a332082/page.htm
2、Chen, Y., He, P., Jana, D., Wang, D., Wang, M., Yu, P., … & Zhao, Y. (2022). Glutathione‐Depleting Organic Metal Adjuvants for Effective NIR‐II Photothermal Immunotherapy. Advanced Materials, 2201706.
