文獻速遞第14期，

西安大興甲乳李剛 甲乳相戀 Today

西安大興醫院甲乳外科將定期推送甲乳外科領域具有影響力的最新文獻，供大家學習。

每年的10月是國際乳腺癌宣傳月,10月18日是“世界乳腺癌宣傳日”,

在2020年底，據世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）最新發布數據顯示：乳腺癌已取代肺癌，成爲全球癌症發病率第一的癌症。乳腺癌共有4種亞型，分別是雌激素受體（ER）陽性、孕激素受體（PR）陽性、人類上皮生長因子受體-2（HER2）陽性和三陰性乳腺癌。在這些乳腺癌亞型中，最讓醫生和病人害怕便是三陰性乳腺癌（TNBC）。

近期，來自新加坡國家癌症中心（NCCS）的臨床醫生和科學家團隊發現了一種治療三陰性乳腺癌（TNBC）的新方法。該研究于2021年10月7日發表在《科學進展》雜志上。

細胞狀態轉變控制著癌細胞的功能行爲。上皮-間充質轉化(EMT)賦予了癌症幹細胞樣的特性，增強了腫瘤細胞的致瘤性和耐藥性，而間充質-上皮轉化(MET)逆轉了這些表型。通過高通量化學文庫篩選，發現維甲酸，類維生素a是MET的有效促進劑，可抑制基底樣乳腺癌的致癌性。細胞狀態轉變是由脂質代謝的重編程定義的。維甲酸，類維生素a結合以脂質代謝基因爲靶點的同源核受體，從而將間充質細胞狀態中用于β氧化的脂肪酸重定向到上皮細胞狀態中的脂質儲存。調節這種流動的關鍵代謝酶的中斷會抑制MET。相反，在動物模型中，對脂肪酸氧化(FAO)的幹擾會重新引導脂肪酸通量並促進更上皮細胞的表型，從而阻止EMT驅動的乳腺癌轉移。糧農組織通過對EMT基因乙酰輔酶a依賴性組蛋白乙酰化的調控，影響EMT的表觀遺傳控制，從而決定細胞狀態。

在該研究中，研究員利用GIS高度先進的基因組測序和功能基因組能力，發現貝沙羅汀（bexarotene屬于一類被稱爲維甲酸的藥物）能夠將更具侵略性的 “間充質 “細胞狀態轉化爲侵略性較弱的 “上皮 “細胞狀態。這一生物學過程也被稱爲間充質到上皮的轉變（MET）。這是首次在臨床前乳腺癌工作中采用維甲酸來促進MET過程。

Fig. 1 高通量化學文庫篩選鑒定類維生素a是MET的促進劑。

(A)使用小分子化合物庫生成MET篩選報告細胞株的示意圖。(B) 41種化合物在5點劑量反應下的雙熒光素酶分析。化合物按生理功能分爲九類。數據表示爲FF/Ren平均值(n = 3)。灰色框表示DMSO導致50%細胞活力的劑量。(C) bexarotene(左)或TTNPB(右)處理NAMEC8細胞後EMT和譜系標志物的蛋白表達。(D) DMSO- versus bexarotentreated NAMEC8細胞EMT和譜系標記的免疫熒光染色。圖像是在×100放大。比例尺，50 μm。(E) DMSO-相對于bexarotene-， TTNPB-或a83 -01 -處理的NAMEC8細胞的乳腺球形成試驗。照片是在×50放大鏡下拍攝的。比例尺，100 μm(左)。柱狀圖(右)顯示了100 μm的球體數目。(F) BC2.2、BC22.1、BC29.1、MetBr-007 DR、BC24.1和BC33.1細胞中EMT和譜系標記物的蛋白表達:DMSO與bexarotenp的比較。(G) DMSO或bexrotin處理的NAMEC8 Ctrl shRNA和shRXRα細胞中EMT和譜系標記蛋白的表達。(H)在DMSO或bexaroten0.2 μM HX531存在或不存在的情況下，NAMEC8細胞EMT和譜系標記蛋白的表達。(I) DMSO或bexaroten0.1 μM AGN193109存在或不存在時，NAMEC8細胞EMT和譜系標記蛋白的表達。(J) DMSO-與bexarotentreated NAMEC8細胞對不同濃度5-FU的劑量-響應曲線圖(上)和IC50值(下)。(K) DMSO-與bexarotentreated SUM159 PACR細胞對不同濃度5-FU的劑量-響應圖(上)和IC50值(下)。圖形表示數據爲平均值±SEM (n = 3)。. **P < 0.01,***P < 0.001.