天津師範大學王超教授Angew：鎳催化的配體調控的區域發散性遷移氫烷基化反應

非活化脂肪烴C(sp3)-H鍵的選擇性官能團化是有機合成化學中最具有挑戰性的課題之一。在衆多方法中，借助鏈行走的烯烴遷移氫官能團化反應是一種新興的合成方法，該方法可以在遠離初始烯烴位置的惰性C(sp3)-H上引入新的官能團。目前已報道的烯烴遷移官能團化反應中，反應主要發生在烯烴末端或吸電子基團（如芳基、硼酸酯、羰基、烯基等）的α位置（圖1A），對于其他位點選擇性的遷移官能團化反應還有待進一步研究。同時，從相同烯烴原料出發，通過不同位點的官能團化可以得到不同的區域異構體。因此，開發出一種區域選擇性可控的遷移氫官能團化反應來制備結構多樣化的分子是非常重要的。

天津師範大學王超（點擊查看介紹）課題組一直致力于導向基團策略下烯烴的官能團化反應研究，此前他們針對烯基胺類底物的官能團修飾取得了一些進展（Cell Rep. Phys. Sci., 2021, 2, 100574; Nat. Commun., 2021, 12, 6280; Org. Lett., 2021, 23, 8516等）。近日，該課題組對非活化烯烴的遷移氫烷基化反應進行了研究，設想以弱配位的單齒導向基團和配體的調控會有助于形成具有不同尺寸的穩定金屬環中間體，並終止進一步的鏈行走，從而實現不同區域選擇性的遷移烯烴氫官能化反應（圖1B）。基于上述設想，他們報道了配體控制、導向基團協助下NiH催化的高區域選擇性遷移氫烷基化反應（圖1C）。多種簡單且用途廣泛的酰胺可用作導向基團，提供在化學和制藥工業中廣泛存在的α-和β-支鏈烷基胺。

圖1. 遠程氫官能團化反應研究

反應條件的優化

通過條件優化(圖2)發現，使用菲羅啉類L4作爲配體，以80%的産率得到了α-選擇性氫烷基化産物2a（Entry 5）。當使用L11配體時，實現了β選擇性氫烷基化的高選擇性（Entry 12）。有趣的是，使用Ni(NO3)2·6H2O作爲催化劑和1 equiv KI作爲添加劑，提高了2a (87%)的産率（Entry 14）。此外，使用NiCl2·DME代替NiBr2·DME獲得了更好的選擇性，β-選擇性氫烷基化産物3a的産率提高到86%，區域選擇性爲91:9（Entry 15）。

圖2. 反應條件的篩選

底物範圍的考察

作者首先使用菲羅啉類L4作爲配體，對α位選擇性氫烷基化反應進行了底物範圍的考察（圖3），發現芳香（2b-2g）或烷基酰胺（2h-2m）都是合適的導向基團，多種官能團取代的順式或反式內烯烴都能以高的産率和選擇性得到相應的産物（2n-2t），位阻較大的1,1-二取代烯烴也是合適的底物（2u）。當酰胺的α位有取代基時，只能得到β位選擇性産物，作者認爲，由于取代基位阻效應的影響，會使鏈行走終止，從而得到β位選擇性産物。反應對不同碳鏈長度的烯烴底物並不敏感，無論是碳鏈較短的烯丙基胺（2w）、戊烯胺（2x）或是碳鏈更長的辛烯胺（2y），都能以高産率和選擇性得到相應的産物。此外，環戊烯胺（2z）也是合適的底物。作者通過對烷基鹵化物底物範圍考察發現，反應兼容多種官能團，如芳基（2ab）、三氟甲基（2ae）、硼酸酯（2af）、鹵原子（2ag）、酯基（2ah-2ai）、氰基（2aj）、烯基（2ak）、酰基（2al）等，此外，該反應還可以進行二級C(sp3)-C(sp3)之間的偶聯（2am-2ao）。

圖3. α選擇性底物範圍的考察

作者隨後使用雙惡唑啉類配體L11對β位選擇性氫烷基化反應進行了底物範圍的考察（圖4），同樣的，作者發現導向基團無論是發現芳香（3b-3f）或烷基酰胺（3g-3j）都能得到相應的β選擇性産物，多種官能團取代的順式或反式內烯烴都是合適的反應底物（3k-3o），此外，當酰胺的α位有取代基時，可以得到高的非對映選擇性的α,β-二取代脂肪胺産物（3q-3r）。作者發現，當底物的β或γ位有取代基時，只能得到直鏈型産物（3p和3s），作者認爲，在反應過程中，可能是由于取代基會阻礙鏈行走，導致七元或八元鎳環不能被烷基鹵化物所捕獲，從而發生氫化或使鏈行走發生在位阻較小的末端生成直鏈産物。其他較易離去的基團（如Boc或Cbz）作爲導向基團時，得到α位選擇性産物，作者認爲，導向基團的吸電子能力越強，越容易生成五元鎳環，從而得到α位選擇性産物（3t-3u）。作者通過對烷基鹵化物底物範圍考察發現，反應兼容多種官能團，如芳基（3x）、三氟甲基（3z）、鹵原子（3aa和3ag）、酯基（3ac）、氰基（3ad和3ah）、酰基（3ae）等。

圖4. β選擇性底物範圍的考察

競爭反應探究

一系列競爭實驗（圖5）表明：1）端位烯烴反應活性大于內烯烴；2）碳鏈長度的增加會降低活性，反應鏈行走過程並非迅速發生，該過程極有可能爲反應決速步驟；3）該反應體系中羰基鍵合鎳環的形成是比π共轭作用更強。

圖5. 競爭反應

反應機理探究

底物8在標准條件下反應，未檢測到α選擇性氫烷基化産物，可以得出結論：該類底物由于缺乏β-氫原子，導致快速β-H消除/重新插入導致五元鎳環的鏈式行走被阻斷，因此不能得到相應的産物。此外，控制實驗表明，三級胺也是合適的底物，控制實驗的結果與作者提出的由羰基進行配位導向的模型是相符的。氘代實驗的結果表明反應過程中會直接進行形成有利的α-或β-烷基鎳中間體。

圖6. 反應機理的探究

小結

王超課題組報道了鎳催化的配體調控的區域發散性遷移氫烷基化反應，通過導向基團的協助，配體調控，實現了烯基胺類化合物的α-和β-C(sp3)-H鍵的烷基化反應。這種策略不僅提供了有力的合成方法來快速構建複雜的結構分子，同時也爲解鎖新的位點選擇性的遷移官能團化提供了新的思路。

這一成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者爲趙蕾（碩士），通訊作者爲天津師範大學王超教授。

Ligand-Controlled NiH-Catalyzed Regiodivergent Chain-Walking Hydroalkylation of Alkenes

Lei Zhao, Yuqin Zhu, Mengyuan Liu, Leipeng Xie, Jimin Liang, Haoran Shi, Xiao Meng, Zhengyang Chen, Jian Han, Chao Wang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202204716

王超教授簡介

王超，天津師範大學教授，天津市特聘教授（青年）。2010年本科畢業于蘇州大學，隨後繼續在蘇州大學攻讀博士學位，師從姚英明教授和趙應聲教授。2015年9月至2018年12月，在新加坡國立大學葛少中教授課題組進行博士後研究工作。2018年12月以“海河英才教授”引入天津師範大學化學學院工作。近年來，以通訊作者或第一作者在Nature Commun., Cell Rep. Phys. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等期刊發表多篇論文。

課題組網站：

https://www.x-mol.com/groups/chaowang