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吳傑博士簡介
吳傑博士，新加坡國立大學化學系助理教授，博士生導師；2006年6月本科畢業于北京師範大學化學系，2012年5月博士畢業于美國波士頓大學，師從James S. Panek教授從事天然産物全合成研究，期間加入波士頓大學化學方法和分子庫研究中心，在John A. Porco教授的指導下完成多樣導向合成的課題；2012年7月至2015年1月期間成爲美國麻省理工學院化學系和化工系聯合培養的博士後，師從Timothy F. Jamison教授和T. Alan Hatton教授從事連續流動合成的研究；2015年2月，吳傑博士幫助導師Timothy Jamison建立了以流動合成爲核心技術的公司Snapdragon Chemistry Inc.，成爲該公司的第一個員工；半年之後加入新加坡國立大學化學系，成爲tenure-tracked的助理研究教授。
吳傑博士課題組集中于發展新的可見光誘導的催化方法學，利用可見光作爲能量，天然氣體或者便宜易得的C-H和Si-H鍵化合物作爲原料，合成具有高附加值的化學品；並同時利用微流管反應器和開發新的反應器模式增強光照反應的效率，實現傳統化學條件下難以達到的反應環境。在迄今三年時間內，該課題組先後在J. Am. Chem. Soc.、Angew Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chem. Sci.等雜志上發表論文14篇，申請專利2項。
吳傑博士。圖片來源：新加坡國立大學（NUS）
本文簡單概述吳傑博士課題組近三年來在可見光誘導催化合成領域的相關研究工作。
（一）開發封閉式毛細管反應器
天然氣體原料諸如二氧化碳、乙烯、乙炔、甲烷、乙烷無毒且廉價易得，是非常理想的合成精細化工品的原料，符合綠色有機合成的發展需求。現有技術使用氣體作爲原料進行反應篩選，特別是對于需要高溫、高壓或光參與的反應，仍存在諸多限制（圖1A到1C）。氣液兩相化學反應的活性取決于氣體的溶解度及氣體與溶液的接觸面積，而在常規反應儀器中，由于氣液接觸面積小、混合效率低等因素，反應的活性不高、可重複性差。此外，通常使用的不鏽鋼高壓反應釜更是無法應用于光照反應。這些因素都大大限制了氣體原料在精細有機合成中的應用。
圖1. 已知氣液雙相反應的操作方法：（A）氣體鼓泡，（B）氣球，（C）高壓反應釜，（D）連續流動反應裝置。
流體化學技術的發展爲氣液雙相反應提供了一個很好的平台（圖1D）。當在連續流動反應器中進行氣液雙相反應時，由于微流管流動效應，比表面積和混合效率大大超過常規反應器。對于光照反應而言，由于微型流動反應器的內徑通常小于1毫米，其比表面積非常大，從而提高了可見光的利用效率，且光照更均勻。然而連續微流體技術在合成方法學上的應用存在很大的局限性：（1）由于在同一個微型管道中連續篩選多個反應存在交叉汙染的可能性，連續流動合成技術對反應試劑、催化劑和溶劑的篩選相對困難；（2）一個連續流動系統通常不允許同時研究多個不同反應，從而增加了篩選反應所耗費的時間；（3）連續流動合成受限于反應管路的體積，不適合需要長時間的反應體系。因此，如何更好地利用流動反應器實現高效可靠、適用于反應條件篩選及工藝優化仍是化學科研工作者面臨的難題（Tetrahedron Lett., 2016, 57, 3965）。
基于以上觀點，吳傑博士課題組在2017年發表了關于開發“停流”微型管路反應器（“Stop-Flow” Micro-Tubing reactor, SFMT反應器）的文章（Chem. Sci.,2017, 8, 3623），它是利用微型管路反應器進行反應篩選的一種理想的平台。SFMT反應器是在連續流動反應器的基礎上進行改造，加入傳統間歇反應器的特性，故而該系統能夠結合連續流動反應器和傳統反應器兩者的優點，實現這些系統不具備的一些功能（圖2）。相對于傳統的反應器，SFMT反應器更適合于：（1）光照反應（透光強）；（2）氣體參與反應（高壓易控制、比表面積大）；（3）更安全（微管反應器）；（4）微量反應（微管反應器），減少汙染。相對于連續流動反應器，SFMT反應器更適合于：（1）平行篩選；（2）反應時間較長的反應。而且任何在SFMT反應器中發展的反應都可以簡單地通過打開閥門使其轉換成連續流動合成裝置，進行反應規模的擴大。但是，SFMT反應器也有使用的局限性，包括不適合有固體不溶物參與的反應以及反應速率很快的反應，混合效率相對較低。
圖2. SFMT反應器操作系統和SFMT反應器
（二）利用天然氣體原料在可見光誘導下合成高附加值的化學品
利用天然氣體原料合成高附加值的化學産品具有非常吸引人的環保和經濟價值。高壓條件使反應可以在高于試劑或溶劑的常壓沸點下進行，從而提高反應速率。氣體的溶解度由亨利定律的分壓控制，高壓對于涉及氣體試劑的反應格外重要，能大大提高在其反應溶劑中的溶解度。然而目前常用的高壓反應器價格昂貴，操作比較複雜，不適用于光催化反應，並且存在潛在的安全隱患。由于實驗室傳統條件沒有高效安全而又操作簡易的反應裝置能夠滿足在光照條件下利用氣體進行合成反應，使得該研究領域大大受限。而吳博士課題組最近開發的“停流”封閉式微型管路反應器（SFMT）可以很好地保持高壓的實驗環境。該反應器非常適用于高壓下利用氣體在光照條件下進行反應的研究，填補了這一空白。
（1）可見光條件下利用乙炔進行乙烯基化反應
在SFMT系統的幫助下，吳傑博士課題組發展了第一個在光催化條件下直接使用乙炔氣體對芳基鹵代物進行乙烯基化的反應（圖3, Chem. Sci., 2017, 8, 3623）。在傳統反應器中加熱的條件下，乙炔在反應溶劑中溶解度低，易揮發到溶液以外無法獲得目標産物。SFMT反應器則很好地將乙炔封在反應管內，以良好的收率得到目標産物。通過對比，SFMT反應器實現了在常規反應器裏無法實現的反應，體現了SFMT反應器在利用氣體進行光照反應的優勢。
圖3. 光照條件下利用乙炔進行乙烯基化反應
（2）可見光驅動銥和钴協同催化CO2爲碳源的炔烴氫羧化和碳羧化反應構建雜環分子
二氧化碳是一種無毒、廉價易得並且儲量豐富的可再生C1資源。過渡金屬催化炔烴與二氧化碳的氫羧化和碳羧化的方法合成高附加值化合物是該領域研究的熱點之一（圖4a）。盡管該類轉化已經得到廣泛的研究，但是可得到的産物類型單一，主要局限于丙烯酸類和2-吡喃酮類化合物。已發展的催化體系需要金屬還原試劑，如二乙基鋅、硅烷、錳粉和鋅粉。
圖4. 過渡金屬催化的炔烴羧基化反應
該課題組研究發現，使用Ir(ppy)2(dtbpy)PF6作爲光敏劑、CoBr2作爲催化劑前體、dcype作爲配體、iPr2Net作爲還原劑、ZnBr2作爲添加劑時，反應在室溫條件下實現了炔烴的氫羧化反應（圖4b）。值得一提的是，與其它使用金屬還原劑的催化體系相比，該反應可適用于含溴底物。當反應底物爲端炔時，能夠以中等的收率得到[2+2+2]環加成的雜環産物。基于芳基烯烴在該反應體系下會發生烯烴順反異構，他們在底物引入酚羟基，實現了一鍋法氫羧化/烯烴順反異構/環化，從而得到具有生物活性的香豆素類和喹諾酮類雜環結構。作者認爲钴、二氧化碳和炔烴形成的五元環是該催化過程的關鍵中間體，並基于此提出了該過程的反應機理。進一步的研究發現，當以酰基保護的酚類炔烴作爲底物時，反應會發生酰基的遷移，並通過進一步的環化可以得到具有生物活性的γ-羟基丁烯內酯類雜環化合物。當底物芳香環中氧的鄰位同時有兩個炔基取代時，該體系中能夠一步生成苯並呋喃取代的羟基丁烯內酯類化合物。作者認爲钴、二氧化碳和炔烴形成的五元環中，與钴相連的碳原子可以對酰基進行親核進攻，進而實現酰基的遷移過程。該催化體系實現了無外加金屬還原劑的條件下，使用二氧化碳作爲碳源，光照條件下進行炔烴氫和碳羧化反應，並成功構建了多種生物活性的雜環骨架結構，爲二氧化碳在合成中的利用提供了一種新的環境友好的方法（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5257）。
（3）利用封閉式微型管路反應器在可見光條件下使用乙烷作爲乙基化試劑
吳傑博士課題組最近發現，在可見光的誘導下，反應使用Mes-Arc+ClO4-作爲光催化劑，5 mol% HCl作爲氫轉移（hydrogen atom transfer, HAT）催化劑，在SFMT管路內可以實現乙烷與缺電子烯烴的乙基化反應（Angew. Chem. Int. Ed.,2018, DOI: 10.1002/anie.201804844）。乙烷的C-H鍵鍵能爲101.1 kcal/mol，屬于非常不活潑的C-H鍵。Mes-Arc+ClO4-被可見光激發以後成爲強氧化劑(E1/2(cat*/cat•) = +2.06 V vs SCE)，可以將Cl-氧化成氯自由基(Eox(Cl-/Cl•) = +2.03 V vs SCE)。而氯自由基可以和乙烷發生HAT，形成乙基自由基和HCl。此時乙基自由基可以加成到缺電子烯烴，形成新的碳自由基。新形成的碳自由基可以將Mes-Arc•氧化再生Mes-Arc+，從而實現催化循環。該反應適用于各種取代的強缺電子烯烴，得到很高收率的乙基化産物（圖5）。該反應實現了在無金屬參與的條件下利用乙烷作爲乙烯基試劑。反應和SFMT反應器非常匹配。傳統反應裝置很難實現在高壓、光照條件下乙烷的轉化。另外，HCl也非常容易揮發，而傳統反應裝置無法保證其一直處于溶液環境中。此反應所需時間比較長（24-48小時），所以也不適合連續流動合成反應器。而通過對SFMT反應器管路的放大，人們可以實現克量級規模産物的合成（圖6）。形成的乙基化産物在藥物合成中非常有用，比如其中一個産物通過三步高産率的轉化，可以得到血小板聚集阻礙劑indobufen。
圖5. 光照條件下乙烷作爲乙基化試劑
圖6. 乙烷作爲乙基化試劑的合成應用
（三）可見光光照下實現C-H鍵活化
過渡金屬催化惰性C-H鍵活化是近十幾年來有機化學的研究熱點，諸多具有惰性C-H鍵的化合物如芳香烴、烯烴等得以直接、高效地官能化。然而，這類反應一般需要較昂貴的金屬，同時反應條件也較苛刻，發展無金屬參與溫和條件下C-H鍵活化的新策略引起有機化學家濃厚的興趣。近年來，可見光誘導的催化C-H鍵活化取得了迅速的發展。由于在光照條件下反應能溫和地形成C(sp3)自由基，光誘導催化在烷烴C(sp3)-H鍵活化方面具有得天獨厚的發展前景。吳傑博士課題組致力于一系列有關可見光誘導的催化過程，通過不同的反應途徑實現C(sp3)-H鍵活化。
（1）通過光致氧化還原實現C(sp3)-H鍵活化
該課題組采用一種有機分子[Acr+-Mes]ClO4作爲光敏劑，實現了可見光誘導條件下烯丙基及苄基C(sp3)-H鍵的高效烷基化。反應僅需要5 mol%或1.25 mol%的有機光敏劑，以藍色LED燈爲光源（λmax = 475 nm），在常溫條件下實現了原子經濟性的高效轉化。該反應具有極廣的底物適用範圍，四取代、三取代及二取代的脂肪鏈式或環狀烯烴都表現出較好的反應性，能與不同結構的雙氰基烯烴、雙羰基烯烴以及1,1-雙氰基-1,3-二烯烴反應，以良好及優秀的收率得到相應的烯丙基化産物（圖7）。此外，該反應中C(sp3)-H鍵底物還可以拓展至苄基芳香烴，不管是富電子芳香烴還是缺電子芳香烴，都能選擇性實現苄位C(sp3)-H鍵的直接烷基化。在機理探索方面，他們通過一系列條件控制實驗、熒光淬滅實驗以及量子化學計算，充分證明了反應經過烯基或芳基自由基正離子去質子的關鍵步驟，所形成的烯丙基或苄基自由基是反應得以順利進行的關鍵中間體（圖8）。利用連續流動反應器，該反應能在更短的反應時間內實現克量級規模的合成。該反應首次實現了可見光促進下無金屬參與的惰性烯丙基及苄基C(sp3)-H鍵的高效烷基化，具有重要的合成應用價值（Chem. Sci., 2017, 8, 4654）。
圖7. 烯丙基及苄基C(sp3)-H鍵烷基化底物的適用範圍
圖8. 烯丙基及苄基C(sp3)-H鍵烷基化的機理
（2）通過直接氫原子轉移光催化劑實現C(sp3)-H鍵活化
氫原子轉移（HAT）策略廣泛用于光誘導的催化體系中，可以在不受氧化還原電位限制的情況下活化底物實現C-H鍵活化。直接HAT光誘導催化策略是基于光催化劑直接通過HAT過程來攫取底物上的氫原子，隨後與生成的中間體反向氫原子轉移（RHAT）完成催化循環。非直接HAT光誘導催化策略是光催化劑被光照激發後，通過單電子氧化還原或者能量傳遞的方法來激活另外一種HAT催化劑，隨後進行HAT過程。對比兩種催化模式，直接HAT誘導光催化策略更具有經濟性，因爲光催化劑本身又作爲HAT催化劑，不需要外加HAT催化劑。直接HAT誘導光催化可以高效地實現C-H鍵官能化，例如烷基化、乙烯基化、炔基化、氰基化、甲酰化、羧基化、鹵代和氧化（圖9a）。然而，該領域最大的瓶頸是能夠實現直接HAT過程的光催化劑非常有限，僅限于二苯甲酮類、醌類（例如蒽醌）、多金屬氧酸鹽（例如四丁基仲鎢酸鹽(TBADT)）和其它個別催化體系如鈾酰陽離子（UO2(NO3)2）（圖9b），並且這些催化劑各自具有一定的缺陷。
圖9. 直接HAT光催化活化C-H鍵
吳傑博士課題組研究發現，曙紅Y（eosin Y）可以作爲理想的直接HAT光催化劑。曙紅Y是一種廣泛應用、價格低廉、適用于可見光範圍內的單電子轉移非金屬光催化劑，在此之前尚未報道任何有關曙紅Y作爲HAT催化劑的實例。他們推測，曙紅Y擁有與醌相似性的結構，在吸收光子後，受激發的曙紅Y分子可能像蒽醌一樣通過直接氫原子轉移的過程來實現C-H鍵的活化。通過反應條件的篩選，白色LED照射下，反應以2 mol％的曙紅Y作爲催化劑，反應溫度爲60 ℃，丙酮作爲溶劑的條件下，實現了醚α位C(sp3)-H鍵與缺電子烯烴的烷基化反應。如圖10所示，該反應具有非常廣的底物適用性，如醚、硫醚、脂肪族酰胺、醇、醛、烯丙基或苄基類底物；該方法還可以直接烷基化不活潑的烷烴（如環己烷），但收率較低；針對具有多個反應位點的底物，該反應具有較好的選擇性。同時，該反應還適用于各類缺電子烯烴，包括丙烯醛酮、丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基砜、硝基乙烯和烯基吡啶化合物。該反應具有良好的適用性，均歸因于HAT過程，克服了單電子轉移過程（SET）中氧化還原電勢的限制。作者利用連續流動反應器實現了烷基化克量級規模的合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8514）。
圖10. 曙紅Y作爲直接HAT光催化劑C-H鍵甲基化的底物適用範圍
作者考察了曙紅Y催化劑在光照HAT反應中的存在形式和反應機理，通過一系列的控制實驗，證明了中性曙紅Y是活性催化劑。不同于以往曙紅Y作爲單電子氧化還原光催化劑的模式，其陰離子形式是基于SET的氧化還原催化循環的活性催化劑，而中性曙紅Y被認爲是無活性的。他們還通過氧化還原電勢分析、熒光淬滅研究和瞬態光譜證明了其活化過程是HAT反應過程。
（3）通過間接氫原子轉移光催化劑實現C(sp3)-H鍵活化
最近，該課題組發現，當反應以5 mol% HCl作爲間接氫轉移催化劑，2 mol%的Mes-Arc+ClO4-作爲光催化劑，在SFMT管道內可以實現無金屬參與不活潑C(sp3)-H鍵與缺電子烯烴的加成反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12661）。該方法的底物適用範圍非常廣，可以應用于普通的烷烴、醚、脂肪族酰胺、醇、醛、缺電子的苄基以及硼酸酯等底物直接的C(sp3)-H鍵烷基化反應。通過最多三步過程，該反應的反應産物可以轉化爲具有生物活性的藥物中間體、藥物活性分子及其衍生物（圖11）。
圖11. C(sp3)-H鍵與缺電子烯烴的烷基化反應及反應産物的轉化
在該反應條件下，當反應以烯丙基砜類化合物作爲底物時，實現了C(sp3)-H鍵的烯丙基化反應（圖12）。
圖12. C(sp3)-H鍵的烯丙基化反應
導師介紹
吳傑
http://www.x-mol.com/university/faculty/49776
課題組鏈接
https://www.wujiegroupnus.com/team