澎湃新聞記者 賀梨萍
過去的2020年格外漫長，全球都難以擺脫COVID-19大流行的陰影。疫苗的啓用讓人類看到了新的希望，然而持續高發的感染病例仍讓外界難以確認：這場大流行何時終究？
澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者2020年10月底參加了在湖北武漢舉行的第十五屆國際基因組學大會（ICG-15），中國疾控中心主任、中科院院士高福在那場大會上直言，我們離徹底扼殺病毒還很遠，“我判斷這個病毒可能還有‘弟弟’和‘妹妹’，不知道哪天會出來，這就跟尋找犯罪分子一樣，找不到就非常擔心他是慣犯，隨時可能犯罪。”
“COVID-19究竟是‘黑天鵝事件’還是‘灰犀牛事件’？”高福在大會現場抛出一問，“對公衆來說，這是一次‘黑天鵝事件’，因爲他們從未想到會有COVID-19；但對像我這樣的專業領域人士來說，這是‘灰犀牛事件’。”
這意味著，相對于“黑天鵝”這樣的小概率事件，科學家們將COVID-19視作“灰犀牛事件”，即影響巨大且發生概率同樣很大。高福表示，“今天有COVID-19，我可以負責任地告訴大家，未來就會有‘COVID-29’、‘COVID-39’。29、39這些數字並不是指代精確的年份，而是指下一場疫情只是“時間問題”。
無論是100年前的駭人的“西班牙大流感”，還是記憶仍未遠去的2003年SARS疫情，過往的事件證明，人類都在被動應對，付出了慘痛代價。國內一名病毒學家在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時表示，和大多數情形一樣，扼殺疫情的機會“是留給有准備的人。”他給出了追蹤病毒和傳染病學者們的“16字”工作常態：“常規科研，偶然發現，事關重大，立即上報”。
中科院武漢病毒研究所研究員石正麗在2018年完成的一項工作即提示：無論是養殖業還是公共衛生，人類都要提前去預防由這些野生動物傳到人類社會的病原，這樣可以避免傳染病的大規模暴發。
2017年，在距離首例SARS暴發地廣東佛山100多公裏的清遠一處養豬場內，一場嚴重的豬疫情開始暴發。小仔豬在這場疫情裏尤爲脆弱，發病2天後即會死亡。這一新的疫情最終被石正麗團隊命名爲豬急性腹瀉綜合征（SADS），而引起疫情的SADS冠狀病毒或同樣來源于菊頭蝠。
澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者當時參與了該研究成果的新聞發布會，石正麗表示，“尤其在SARS暴發以後，我們國家、包括全球，大家都有一個共識，希望把新發傳染病的戰線往前移。”
前述病毒學家對澎湃新聞記者表示，“我們今後該做的事情，就是總結曆史經驗和教訓，更重要的還是爲了防範未來，減少人類新的災難的發生，不管在中國也好，還是在全世界範圍內。”
他尤其提到，這是一項事關國際合作的問題，是體現出人類命運共同體的問題。“傳染病是人類的共同敵人，不是中國的敵人，也不是美國的敵人，是大家的敵人，得有這樣的思想認識和高度，你才有可能避免。”
該病毒學家同時提醒，我們也要看到生態環境的改變、氣候的改變、人類社會行爲的改變、社會的發展，尤其是人與人之間全世界交流的速度現在如此之快，“1918年的時候，西班牙大流感造成全世界的災難，到現在是將近100年時間，發生了影響全球的COVID-19大流行。那麽問題是下一次可能不需要100年，也許就只要20年、30年、50年？”這是需要我們去思考的。
著名的EVENT201桌面推演
在上述第十五屆國際基因組學大會（ICG-15）上，匆匆趕到會場的高福做了一場主旨演講，題爲“COVID-19：Challenge and Opportunity for Global Public Health”。他以發生在2019年10月18日的一次全球流行病應對演習開始其報告。
彼時，美國約翰霍普金斯大學健康安全中心、世界經濟論壇和比爾及梅琳達·蓋茨基金會在紐約組織了一場演習，高福在報告中稱之爲著名的EVENT201桌面推演，高福給“著名的”加上了雙引號。該演習曆時3.5個小時，15名全球商業、政府和公共衛生領導人參與了這場演習。
美國約翰霍普金斯大學健康安全中心、世界經濟論壇和比爾及梅琳達·蓋茨基金會在紐約組織的EVENT201桌面推演。來源：EVENT201官網。
高福是參與者之一。他介紹當時的模擬場景：假設一種名爲“CAPS”的冠狀病毒，比SARS致命，類似流感病毒極易傳播，沒有可用的疫苗，迅速傳播導致全球大流行。病毒只用了6個月就傳遍全球，大流行疫情引發國家間停航，旅遊預訂率減少45%，社交網絡上開始流傳不實資訊、虛假消息，與此同時還引發全球金融危機，各地股市暴跌兩成至四成，世界生産總值萎縮11%。
伴隨而至的是，各國政府紛紛開啓“Lockdown”模式，軍方也開始參與應對，全球金融市場發生巨大動蕩。
實際上，在澎湃新聞（www.thepapr.cn）記者2020年參加的數次學術會議和論壇中，作爲演講嘉賓的高福幾乎每次都會提及EVENT201桌面推演，這種以一種冠狀病毒暴發模擬的場景實際上和幾個月後暴發的COVID-19極其類似。
組織方在EVENT201官方網站上寫道，近年來，全球發生的流行病事件越來越多，每年約有200起。這些事件正在增多，對健康、經濟和社會造成破壞。即使沒有演變成大流行的威脅，管理這些事件已經使全球能力承壓。“專家們一致認爲，這些流行病中有一種成爲全球流行病只是一個時間問題，這會帶來災難性的後果。”
這場演練旨在強調在應對大流行災難時，需要若幹行業、國家政府和關鍵國際機構之間可靠合作。
而科學家也早已發出預警，2016年，高福等人發表在細胞出版社（Cell Press）旗下微生物學領域頂級期刊“Trends in Microbiology”上一篇綜述性文章提到，冠狀病毒高頻率重組的結果是産生具有高度遺傳多樣性的新病毒，在人類感染過程中這些病毒毒力會發生不可預測的變化。由于多種冠狀病毒在不同動物之間傳播，並可能不斷相互作用，下一個重組冠狀病毒是否出現並在人群中引發另一次疫情。
科學家們強調：下一場疫情本身可能不是問題，而僅僅是時間問題而已。
2018年，高福在《細胞》上發表文章，他寫道：“今年是“西班牙流感”大流行100周年，這是由甲型H1N1流感病毒造成的曆史上最具破壞性的病毒大流行，感染了5億多人，造成5000萬至1億人死亡。我們知道每年都會有流感季節，問題總是在于它會有多嚴重。”
除流感之外，高福在文章中還提到，“冠狀病毒是另一類引起公共衛生關注的新出現的病原體。”
杜克—新加坡國立大學醫學院教授、澳大利亞技術科學與工程院院士王林發也曾發表過類似觀點。在2013年接受媒體采訪時，王林發就曾表示，“我幾乎可以肯定，在未來的10年當中，還會有一個烈性病毒（killer virus）從蝙蝠中暴發。”
正面應對：藥物和疫苗
病毒學家們討論的“灰犀牛事件”發生之後，人類往往只能被動應對。除了封鎖區域、保持社交距離、佩戴口罩、注意衛生等傳統措施外，安全有效的藥物和疫苗被視爲更“硬科技”的手段。
複旦大學病原微生物研究所所長姜世勃接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時表示，“更爲長久的解決方案是開發強效、廣譜、安全的抗冠狀病毒疫苗和藥物。”
就目前的疫情發展態勢，他認爲，“新冠病毒作爲一種RNA病毒，較易發生變異，大規模接種COVID-19疫苗可能進一步對病毒施加選擇壓力，使其進化爲疫苗耐藥毒株。”此外，姜世勃強調，來自蝙蝠的SARS相關冠狀病毒可能在未來引發新型類SARS疾病的暴發。
姜世勃也在做相關的抗病毒藥物研究。其團隊此前的研究發現，以冠狀病毒的保守結構域HR1爲靶點的多肽EK1對檢測的所有人類冠狀病毒，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43，以及3種蝙蝠SARS-CoV，均具有抑制作用。姜世勃還提到，“另外一些保守的抗病毒靶點，如冠狀病毒主要蛋白酶(Mpro)或RNA依賴RNA聚合酶nsp12 (RdRp)，也可能成爲開發有效的廣譜冠狀病毒治療或預防藥物的靶點。”
受此次COVID-19疫情的“刺激”，中科院微生物研究所研究員施一也在加快其基礎研究成果轉化的步伐。施一不久前入選了《麻省理工科技評論》“35歲以下科技創新35人”2020年中國區榜單，他是中科院微生物研究所最年輕的研究員之一，2006年至2011年，施一跟隨高福在中科院微生物研究所進行碩博連讀。
施一在2020年年底接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時表示，“從今年開始，我才真正開始做一些産業化往下推的事情。”他試圖通過發現新的靶點進行藥物研發。
施一談到，目前大家熟知的針對聚合酶的藥物有瑞德西韋、法匹拉韋等，但在此次疫情中它們的臨床治療效果還有待改善。“我們最近靶向新冠聚合酶的輔因子結合靶點開展藥物篩選，發現有一些多肽藥物在細胞水平表現出不錯的抗病毒效果，所以我們想繼續推動這種新型的廣譜性抗病毒藥物的研發。”
施一對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“廣譜藥物的研發需要考慮有效性和安全性之間的平衡，之所以現在廣譜藥它有存在安全性的問題，是因爲從它的靶點選擇來講相對特異性低，容易産生副作用。”
施一稱，科學家需要突破現有的靶點概念去找到病毒相對特異又保守的靶點，去做相應的藥物研發，獲得有效性、安全性、廣譜性都兼具的藥物。
施一回憶，“在上半年的時候，我就發現你要實際去救這些病人的話，你不是靠你的基礎研究發現，相當于遠水救不了近火，有這麽一種急迫感。”他尤其想要做的是廣譜藥物和通用疫苗的研發，“就是爲了未來可能再次發生疫情，我們要做出相應的前瞻性儲備和應對。”
抗病毒藥物之外，還有一部分科學家在抗體中尋求解決方案。北京大學李兆基講席教授、未來基因診斷高精尖創新中心主任謝曉亮是國內最早開啓新冠抗體研究的學者之一。
謝曉亮在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時說道，“我原來也不是做病毒學或者免疫學的，但是是做單細胞基因組學的，這次等于是被疫情給‘逼的’，把我們的專長技術很快用到中和抗體的篩選中。”他表示，從方法學上來講，這是高通量單細胞基因組測序技術首次應用到突發傳染病的中和抗體篩選中。
2020年的1月23日，也就是武漢開始封城之際，謝曉亮正在瑞士參加沃斯世界經濟論壇。“SARS時期，科學家用了5個半月的時間才測出病毒序列，隨著科學技術的發展，特別是基因組學的發展，我們中國科學家在幾天內就拿到了序列，我們自己就做這個，所以我當然有預感，就改簽了我的飛機票，正月初三（2020年1月27日）回到了我的實驗室。”
謝曉亮認爲，疫苗的推出或將“問題不大”，但特效藥仍寥寥無幾，“總會有新冠病人，我們急需特效藥品。”他將其團隊自2020年1月27日開始的工作形容爲“一個偵探故事”，利用其在單細胞基因組學的專長，聯合佑安醫院，從60位康複期病人身上篩選出8558種病毒蛋白結合抗體序列，成功找出14株高活性的中和抗體，其中編號爲BD-368-2的抗體表現突出。“找到抗體並不難，找到高活性的抗體則需要高通量，這是一個幾率問題。”
2020年的5月和9月，謝曉亮及其合作團隊兩度在《細胞》發表研究論文，報告了他們上述中和抗體研究工作進展及功效和機制。此外，鑒于彼時國內新冠患者數量已無法滿足臨床試驗需求，他們在澳大利亞等國家展開了中和抗體藥物的臨床試驗。
謝曉亮對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“這項工作的難點可能在于我們是第一次做，所以得試錯，這就跟科研的挑戰是一樣的，總是不是第一次就能做成，但是我覺得還是相當順利的，因爲技術路線很合理。”他希望，一旦成藥能大規模生産，且活性特別高的話，“那會把劑量給降下來，價抗體藥物也會可負擔。”
相對于仍在進展中的抗病毒藥物或者抗體療法，疫苗則已經以“閃電般”的速度推出了。這得益于一些新技術的成熟，更得益于從未有過的人力和資金的集中投入。《自然》此前刊發的一篇報道分析，這可能深刻改變疫苗科學的未來。
2020年的最後一天，中國作爲全球人口第一大國，鄭重承諾將爲全民免費提供新冠疫苗。而在稍早的時候，輝瑞/BioNTech、莫德納、牛津/阿斯利康的新冠疫苗也先後在國外獲緊急使用授權。哈佛醫學院病毒學和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示，新冠疫苗的開發經驗肯定會改變疫苗科學的未來。他說，“這表明，在真正威脅全球的緊急情況下，如果有足夠的資源，疫苗開發可以快速進行。”
值得一提的是，和其他疫苗的常規推進相比，此新冠疫苗的研發過程還進行了不計成本的“並聯”。姜世勃表示，常規方法是循序漸進，一步完成以後再進行第二步、第三步，現在是多個團隊在同時進行，有人在檢測中和活性，另外有人做動物攻毒實驗、動物安全性評價以及臨床研究，多個團隊同時進行就是將串聯改成並聯。
這種風險極大的研發策略，也只在特殊情況下才能被采取。康希諾生物股份公司董事長兼總經理宇學峰對澎湃新聞（www.thepaper.cn）表示，“我們必須時刻有這種打‘遭遇戰’的准備，平常要把自己的技術平台、科學思路要理順，要有足夠的資源和能力，你才能夠盡快地把這個事情做起來。”
新發傳染病能做“天氣預報”嗎？
顯然，被動應對的代價是巨大的，人類是否能主動出擊、將疫情扼殺在“萌芽”中？這或許是將疫情視爲“灰犀牛事件”的病毒學家們的終極目標。
前述病毒學家對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，現在借助些新的技術，例如宏基因組技術，科學家們可以更快地發現和認識病毒，“第一是你如何認識傳染病？第二是只有你的認識水平到位了，你才知道該如何主動去做？”他表示，到目前爲止，科學家還沒辦法像預報天氣一樣預報新發傳染病，“但是我們能不能做到提前給大家提供預警？”
該病毒學家強調，一旦新的病毒、新的疾病出來，“我們能不能馬上就把這個病毒發現出來，然後就做出預判讓大家趕快防範它？能做到這一點也行，過去人類和傳染病做鬥爭過程一直是被動的，尋找病原體的時間就很長很長。”
當然，在一些科學家看來，預報新發傳染病難度重重，但上述病毒學家認爲，盡管如此仍應該去做。“就在20年前，預報天氣也是不像今天這麽准，但技術的進步讓它得以精准，病毒也類似，我們把參數搞清楚、變化規律搞清楚，我們就可以做模型，再用大型計算機，你有越多的參數和更好的模型，預測不就精准了嗎？”
他提到，現階段，科學家們首先要清楚自然界裏到底有多少種病毒，以及這些病毒在自然環境中它是怎麽傳播的？“這些都是預測模型中的參數。”
全球人類冠狀病毒分布。來源：高福等人發表的論文“Epidemiology, Genetic Recombination,and Pathogenesis of Coronaviruses”。
澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者2020年10月參加的第十五屆國際基因組學大會（ICG-15）時，石正麗認爲，科學家的研究不僅僅是解釋病毒高發地及其遺傳多樣性，更應該了解這些發現的病毒未來是否有傳播到人類社會的可能。“自然界中存在很多的冠狀病毒，我們不知道哪種會是下一個跳躍到人身上的，也不是何時、以何種方式發生，我們無法預測，但我們可以做一些工作來預防。”
她表示，病毒需要跨過兩道障礙才能最終感染人類，第一道是從蝙蝠等自然宿主傳播到家養動物等中間宿主，第二道是從家養動物到人，“如果能阻斷這兩個環節，我們就能最大程度降低新發傳染病出現的風險。”
2003年SARS暴發後，很多急性呼吸綜合征相關的冠狀病毒（SARSr-CoV）在其自然宿主——蝙蝠中被發現。以往研究也表明，其中一些SARSr-CoV具有感染人的潛力。
“早發現、早預警、早幹預。”石正麗強調，“在病毒找到我們之前，先找到它們。”
王林發還提到，在新發傳染病報告方面，全世界還在部分遵循100多年前的“科赫法則”，即第一要有病人群體，第二要從病人裏面分離到病原，第三體內能培養這個病原，第四放回去它也要能夠致同樣的病。“除了第四以外， 大家還是按此‘規矩’在辦。”他認爲，以後應考慮可否通過高通量測序來報告，報告的不一定是確定的病原，也可以是懷疑的病原。
王林發還提到一點，每次新發傳染病的時候我們總會覺得備戰不夠。SARS已經是規模足夠大的新發傳染病，但是SARS以後，科研經費和重視程度都退回去了。“我們今天討論的最多的問題就是關于新冠病毒到底能不能有一個馬上上市的疫苗，能不能對人有保護作用。假如SARS暴發以後的非疫情時期，我們不停地全力以赴的做這個工作的話，也許這一次新冠來的時候我們的平台已經有了。”
王林發說，“所以無疫情時期一定要引起重視，所有的科研也好、政策也好、警報系統也好、備戰也好，這些工作如果停下來，再下一次戰爭來的時候，再次暴發新發傳染病的時候，我們會犯同樣的錯。”
高福在其此前發表的文章中寫道，一些關鍵的未來調查的領域包括：已經流傳在動物種群內的人類冠狀病毒；動物中冠狀病毒重組的共性；動物可能作爲下一代新型重組冠狀病毒“重組載體”的動物；監測和預測動物中可能出現的高毒性、重組冠狀病毒。
“此外，必須緊急提前吸取SARS-CoV和MERS-CoV疫情的教訓，以便有效地爲下一次冠狀病毒引發的疫情做好准備。”他表示。
當然，人類在每一次實戰之後總會做出一些改變。
高福認爲，2003年，一場毀滅性的SARS-CoV暴發，改變了中國防控疫情的方法。“一套複雜的監控系統已經投入使用，雖然主要由政府主導，但它與學術、行業和醫療領域的各種機構進行廣泛合作，以建立一個廣泛、全面的網絡，盡早發布即將暴發的疫情警告。”
高福指的就是中國建立的世界上規模最大的傳染病疫情突發公共衛生事件網絡直報系統。
澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者在2020年11月參加了一場學術會議，國家衛健委高級別專家組成員、中國疾控中心流行病學前首席科學家曾光在這場會議上總結了幾點2003年中國針對SARS的防控經驗，包括確立國家應對的公共衛生防控策略；戰時狀態的聯防聯控指揮部、參謀部等；對疾病進行依法管理，乙類傳染病甲類管理，集中隔離密切接觸者；免費救治策略，中西醫結合；科研攻關與疫苗研究；國民參與的社區防控；關閉醫院感染嚴重的醫院，建立了小湯山醫院；與世界衛生組織（WHO）密切合作；專家、官員直接面對媒體和公衆。
曾光還表示，對于此次的新冠防控，中國對此前SARS防控經驗的“遺産”照單全收，“同時有重大創新發展。”
國際上，EVENT201組織者則據推演結果最後提出了7條建議：
第一，政府、國際組織和企業現在應該計劃在大規模流行病中如何利用基本的公司能力；
第二，工業界、各國政府和國際組織應共同努力，以增加國際持有的醫療對策（MCM）庫存，以便在嚴重大流行期間實現快速、公平的分配；
第三，各國、國際組織和全球運輸公司應共同努力，以在嚴重流行病期間維持旅行和貿易。旅行和貿易對于全球經濟、國家乃至地方經濟都是必不可少的，即使面對大流行也應給予維持；
第四，政府應該爲嚴重大流行期間所需的疫苗、治療方法和診斷方法的開發和大量生産提供更多資源和支持；
第五，全球企業應認識到流行病的經濟負擔，並做好更充分的准備；
第六，國際組織應優先考慮減少流行病和大流行病的經濟影響；
第七，在應對下一次大流行之前，各國政府和私營部門應把管理錯誤信息和虛假信息的方法放在優先位置。
責任編輯：李躍群
校對：丁曉