所謂芝加哥黑手黨，就是臭名昭著的芝加哥犯罪集團，是以美國北部伊利諾伊州的芝加哥市爲主要活動範圍的一個大型黑手組織，最早從1910年就開始在芝加哥南部活躍。
自從1910年成立以來，芝加哥黑手黨就沒想過幹正經事，通過集團內部的瘋狂運作提升在芝加哥地區的地位，並以獲利爲根本目標，從事的犯罪活動包括詐騙、賄賂、共謀、爆竊、脅迫、勞工詐騙、搶劫、放高利貸、毒品交易、買賣賊贓、洗黑錢、謀殺、非法賭博、敲詐勒索等等。另外由于芝加哥黑手黨通過賄賂當地警察勢力，早就成爲了芝加哥根深蒂固的“地頭蛇”，警方每次的清剿都會被他們提前規避掉，所以成立的110年來，其發展從未斷絕。
在1920年之前，芝加哥黑手黨並不上台面，還在跟附近的黑手黨打得有聲有色，但隨著卡彭接管幫派，通過恐嚇和收買官員，芝加哥黑手黨迅速崛起並能夠逍遙法外。在1920至1930年代期間，芝加哥黑手黨大量使用湯普森沖鋒槍，囂張到能夠抱著沖鋒槍對著警察掃射，這也是美國國會于1934年通過全國槍支法，限制全自動武器擁有和使用的主要原因之一。
雖然進入到21世紀，芝加哥黑手黨的實力縮水嚴重，但仍然具有一定規模，如今的頭目于2014年上台，即薩爾瓦多勞倫斯，昵稱爲“索利D”，而爲了避免頭目被美國聯邦調查局調查，芝加哥黑手黨還設有主持日常活動的街頭老板，最新的負責人是2016年掌權的阿爾伯特維納，昵稱“獵鷹”。