新型化合物
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近日，新加坡南洋理工大學（NTU Singapore）的科學家們創造出了一種新的化合物，可以幫助減輕人體對于外來病原體而産生的的過激反應，從而達到不損害人體和整個免疫系統的作用。
研究成果
研究原理
通常情況下當人體檢測到外來的病原體（例如細菌或病毒）時，免疫系統會自動反應來抵抗這些入侵者。但在某些案例中，人體的免疫系統會反應過度，在殺死病原體的同時對身體也産生傷害，在某些情況下甚至可能致命。（例如發高燒燒出各種並發症。）
當免疫系統錯誤地攻擊健康組織時，過度活躍的免疫系統還會導致許多自身免疫性疾病，例如類風濕性關節炎和1型糖尿病。在當下，這種過激反應還與新冠病毒産生了關系。在一些感染案例中，免疫系統信號蛋白升高到危險水平，導致對人體自身細胞的損害。
研究過程
由NTU研究團隊創造的這種化合物被稱爲ASO-1，靶向酪氨酸激酶2（targets tyrosine kinase 2，TYK2），酪氨酸激酶2是來自Janus激酶（Janus kinase，JAK）酶家族的成員，在調節機體的免疫反應中起關鍵作用。之前愛丁堡大學曾領導的一項前沿研究並在領先的科學雜志《Nature》上發表，該研究發現發現高水平的TYK2與嚴重的新冠病毒過激免疫反應相關。
酪氨酸激酶，分子式爲C66H109N23O23
NTU科學家團隊通過使用培養在培養皿中的人類細胞的實驗室實驗，發現ASO-1在持續時間內有效降低了TYK2的水平，並抑制了與自身免疫性疾病相關的免疫信號通路。
研究小組成員評價
NTU物理與數學科學學院（School of Physical and Mathematical Sciences，SPMS）的Phan Anh Tuan教授領導的研究小組說，這表明ASO-1化合物具有形成治療自身免疫性疾病基礎的潛力。
Phan教授同時還是NTU結構生物學研究所（NTU Institute of Structural Biology）的主任。他說：“人類遺傳學研究表明，TYK2的失活可以爲目前人類已知的廣泛的自身免疫性疾病提供保護，例如類風濕性關節炎，牛皮癬，狼瘡和1型糖尿病等等”
Phan教授（左二）與團隊
NTU高級研究員兼該研究的主要作者Lim Kah Wai博士補充說：“在英國領導的關于重症新冠肺炎患者的研究中，《Nature》將TYK2的高表達與嚴重的新冠病情，ASO-1相關聯可能是值得進一步研究的治療方法。我們正計劃推進下一步的臨床工作，以驗證其治療潛力。”
該研究結果于2月發表在《科學免疫》（ImmunoHorizons）雜志上，該雜志由美國免疫學家協會出版，研究團隊已申請了專利。
科學原理
研究團隊
許多降低免疫反應過度而引起炎症的藥物都針對Janus激酶（JAK）四個蛋白家族：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。最近，TYK2已成爲研究人員的首選靶標。由于四個成員的結構高度相似，因此重要的是有選擇地靶向TYK2以限制其不良副作用。
NTU研究團隊設計的ASO-1化合物是反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。ASO是一種RNA療法，它們針對信使RNA（mRNA），信使RNA帶有細胞可以“讀取”以制造蛋白質的遺傳指令。ASO-1設計爲與TYK2 mRNA結合，從而防止細胞産生TYK2蛋白。
宿主防禦和細胞穩態中的JAK–STAT信號概述
該研究小組在人類細胞培養物中進行了實驗室實驗，發現ASO-1對TYK2具有很高的效力和選擇性，而對其他JAK蛋白沒有影響。Lim博士指出，ASO-1的這種強大效能可與最近進入臨床試驗或已獲批准用于臨床的ASO候選藥物相媲美。
FDA批准JAK抑制劑類藥物Tofacitinib
NTU團隊從200多種潛在有效的ASO中發現了ASO-1，這些ASO是根據他們在核酸方面的內部專業知識而設計的。該團隊已經建立了一個集成平台，涵蓋了RNA治療劑的設計，合成和細胞測試。TYK2屬于免疫學和癌症治療的衆多治療靶標之一，這是該團隊目前的主要研究重點。
NTU的研究人員計劃與一些學術合作夥伴合作，在動物模型中測試ASO-1，並且願意就ASO-1化合物的臨床開發進行産業合作和商業化運作。
參考資料：
1. NTU Singapore scientists design compound that targets enzyme linked to autoimmune disorders and severe COVID-19. NTU Media Releases.
2. Paper ‘Potent and Selective Knockdown of Tyrosine Kinase 2 by Antisense Oligonucleotides’ published in ImmunoHorizons, February 2021, 5: 70-80.
doi.org/10.4049/immunohorizons.2000108
*本文圖片來源：NTU官網，百度百科，知乎
