約.格賴頓說，“我們像旅人那樣走向目的地，世界是客棧，死亡是旅行的終點”。人類無法改變死亡的宿命，但我們能改變的是在這場旅行中拼盡全力收獲幸福以及健康長壽！如同我們每年跨年鋪天蓋地的祝福語都能實現。
然而現實往往是殘酷和難以預料的，根據世界衛生組織2021年發布的報告，癌症已是全球第二大死因，大約六分之一的死亡由癌症引起，每年導致約1千萬人的死亡。而其中大約三分之一的癌症死亡源自五種主要的危險行爲和飲食因素，包括高體重指數，水果和蔬菜攝入量低，缺乏運動，使用煙草以及飲酒。
目前在針對癌症治療的傳統方式上，醫學界使用手術、化療、靶向治療或是組合的治療方案，而最令人期待的新興治療方法是細胞免疫治療。
1984年引進的轟動一時的日本電視連續劇《血疑》裏，當日本著名影星山口百惠扮演的幸子死于白血病的時候，無數的影迷爲美麗善良的幸子悲傷。在傳統的觀念裏，白血病（血癌）屬于不治之症。
然而到了2012年，7歲的Emily Whitehead 在經曆過急性淋巴性白血病兩次複發後，傳統的治療方案已無計可施，命懸一線。幸運的是，她的父母沒有放棄，他們了解到賓夕法尼亞大學開發的CAR-T細胞免疫治療可能會帶來希望，于是決定加入這項臨床試驗。
Emily成爲了全球第一個接受試驗性CAR-T細胞免疫治療的兒童，經過治療後Emily 體內的癌細胞被徹底清除，至今也沒有複發。那麽細胞免疫治療到底是一種怎樣的治療方法？
一、什麽是細胞免疫療法
人體自身的免疫系統是能夠檢測體內異常抗原並摧毀而達到自愈的目的，但由于癌細胞經過變異和僞裝，以及改變人體內微環境，使得癌細胞能夠逃避自身免疫系統的檢測和攻擊而野蠻生長。
細胞免疫療法則是通過工程化改造人體的免疫細胞T細胞，在T細胞上安裝探測器，使其能夠檢測到僞裝的癌細胞並將其摧毀。免疫治療的原理是利用人體自身免疫系統中的T細胞來殺死癌細胞。也由于這種細胞免疫療法是利用自身的T細胞摧毀癌細胞，屬于個性化治療，因此二期臨床完成後，美國食品與藥監局（FDA）允許批准産品上市，不需要等完成三期臨床。
目前，細胞免疫療法主要包括CAR-T 療法以及TCR-T 療法。首先我們介紹CAR-T療法的裏程碑。
二、細胞免疫治療CAR-T裏程碑
-2012年- 7歲的Emily Whitehead 在經過3年的治療後，在10歲生日那天，她被美國前總統奧巴馬在白宮接見。在臉書的共同創始人Sean Parker向癌症中心捐贈免疫治療研究資金的慶功會上，她與Lady Gaga和Katy Perry共舞。Emily是第一個“吃螃蟹”的人，她的故事激勵著無數科研工作者投身到免疫細胞治療研究中。
-2017年- 2017年8月30日，諾華公司CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法（CTL019，商品名：Kymriah，）獲FDA批准上市，用于治療25歲以下急性淋巴細胞白血病（ALL）的複發或難治性患者，成爲全球首個上市的自體細胞CAR-T療法。
Kymriah的上市具有裏程碑式的意義，標志著CAR-T細胞療法的療效、安全性和整個商業化流程獲得了FDA的正式認可，部分腫瘤患者迎來了全新的“活細胞治療藥物”，同時對其他細胞療法（如TCR-T，腫瘤浸潤淋巴細胞等）也將産生積極的推動作用，將加速更多細胞治療藥品的上市，以造福更多腫瘤及其他棘手疾病的患者。
2021年
2021年6月複星醫藥公告，複興凱特宣布中國國家藥品監督管理局(NMPA)已正式批准其靶向人CD19自體CAR-T細胞治療産品阿基侖賽注射液的新藥上市申請，該藥品爲中國首個獲批准上市的細胞治療類産品，用于治療既往接受二線或以上系統性治療後複發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。
目前市場上共有兩款CAR-T細胞治療獲得FDA審批上市，分別來自諾華（Novartis）,吉利德（Gilead）(吉利德以119億美金收購細胞免疫治療CAR-T初創公司KITE並獲得該項批文)。另兩款CAR-T細胞治療獲得中國的NMPA審批上市，分別來自複星凱特、藥明巨諾。接下來，我們介紹細胞免疫治療TCR-T裏程碑
三、細胞免疫治療TCR-T裏程碑
相比CAR-T，TCR-T治療實體瘤效果更明顯
根據頭豹研究院2021年 3月研究報告《中國TCR-T療法研究進展與應用前景探析》指出：TCR-T靶向實體瘤效果更明顯。根據目前科學界公布的臨床結果，在針對實體瘤的治療中，TCR-T取得了優于CAR-T的治療效果。
這是由于MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細胞結合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內部滲透，有效率較低 。
因此全球目前在細胞免疫療法方面，主流的賽道上CAR-T療法主要是對液體瘤（淋巴瘤、白血病）有很好的治療效果，而針對實體瘤的細胞免疫療法則是TCR-T療法顯示了明顯效果。
資料來源：美國癌症研究協會(AACR)
TCR-T療法行業技術壁壘更高，市場准入門檻更高
TCR-T全球目前僅有一家進入了二期臨床，美國上市公司Adaptimmune已經獲得針對滑膜肉瘤治療的二期臨床批文。不過滑膜肉瘤是一種比較罕見的疾病。新加坡一間原創生物科技公司“來恩生物”，于近日獲得FDA針對利用TCR-T治療晚期肝癌的實體瘤二期臨床批文，在TCR-T領域臨床進展上屬于全球第二、亞洲第一。他們針對的肝癌市場巨大。
四、來恩生物在細胞免疫治療TCR-T領域裏程碑
2021年9月23日，來恩生物宣布FDA批准其龍頭産品LioCyx-M004用于肝細胞癌治療的IND 1b/2期臨床申請。該項新藥批件使得來恩生物獲准啓動其龍頭産品LioCyx-M004的IND（Investigational New Drug）臨床試驗，這也是全球首例使用個性化的TCR-T療法治療乙肝病毒(HBV)引起的肝細胞癌的臨床研究。
2020年，全球新增肝癌患者超過90萬，其中90%爲肝細胞癌。在亞洲HBV病毒是肝細胞癌的重要誘因，以中國爲例，80%-90%的肝細胞癌與HBV病毒感染有關。因此靶向HBV病毒相關抗原是極具希望的治療策略。LioCyx-M004 是一種自體TCR-T細胞産品，通過mRNA轉染表達靶向HBV病毒抗原的TCR-T細胞，賦予T細胞特異性識別並殺傷腫瘤細胞的能力。
五、來恩生物裏程碑
1990年至今30年 來恩生物的科學創始人ANTONIO BERTOLETTI教授致力于HBV病毒TCR-T細胞療法的研究，專注于研究病毒感染的免疫調控，在乙肝和乙肝特異性TCR-T細胞研究上有超過30年的研究經驗，發表120余篇學術論文。ANTONIO 教授在全球首次發現針對HBV的CD8+ T細胞，開展全球首例使用HBV病毒特異性TCR-T細胞治療肝細胞癌的臨床。ANTONIO教授是新加坡杜克-國立大學（Duke-NUS）傳染病細胞治療中心負責人,同時擔任新加坡國家細胞及基因工作組成員。
ANTONIO BERTOLETTI教授
2015年-2018年
來恩生物(Lion TCR)正式成立，其全球首創(First in Class)的針對HBV病毒靶點的TCR-T技術獲得新加坡科技研究局(A*STAR)全球獨家商業授權。其龍頭産品LioCyx-M004 是一種自體TCR-T細胞産品，通過mRNA轉染表達靶向HBV抗原的TCR，賦予T細胞特異性識別並殺傷HBV相關HCC腫瘤細胞的能力。通過有效利用mRNA瞬時表達的特性，結合多次輸注的方式，既能很好地控制潛在的毒性又能保證療效。
2019年-2021年
新加坡GMP（Good Manufacturing Practice）細胞生産基地建成，基地占地400平米，共有3個細胞車間，2個mRNA/病毒載體車間。來恩生物的團隊擁有在新加坡和中國建設和運營GMP級別細胞産品生産的經驗，以及開展國際多中心臨床試驗和運營的經驗。
來恩生物GMP細胞生産基地
在新加坡科技研究局(A*STAR)2019年6月試驗藥物開發中心（EDDC）開幕會上，新加坡王瑞傑副總理使用來恩生物作爲例子說明新加坡生物科技企業利用A*STAR的科研成果通過在關鍵國外市場建立GMP生産和臨床的發展模式。很期待能很快看到新加坡的第一家生物科技企業的獨角獸！
2020年癌症免疫治療年會（SITC）上發表來恩生物的一期臨床數據 2021年2月，新加坡衛生科學局（HSA）批准來恩生物的一期IND 臨床試驗，用于改變腫瘤微環境的臨床研究 2021年9月，美國食品與藥監局（FDA）批准來恩的1b/2期IND臨床試驗 來恩生物營運長及首席醫學官王婷婷博士評論：
“LioCyx-M004以其獨特的作用機制、良好的安全特性和抗腫瘤療效，有望成爲治療HCC的首創TCR-T細胞療法。強有力的科學依據進一步支持我們的TCR-T療法與其他療法相結合以進一步提高療效，改善HCC患者預後。我們爲公司近年來取得的重大進展感到自豪，並期待在今後幾周內迅速啓動本臨床試驗以造福HCC患者。患者招募工作將從美國希望之城綜合癌症中心開始，該中心是全球領先的癌症研究和治療中心。其他臨床地點包括中國，新加坡等地也正在同步申報。”
來恩生物董事總經理兼執行長彭曉明博士指出“FDA對來恩生物LioCyx-M004新藥IND臨床的批准進一步體現了LioCyx-M004作爲肝癌的創新療法的意義，本次IND臨床批件的獲取對來恩生物是一個重大裏程碑。來恩生物的發展獲得新加坡政府大力支持，其中全球首創(First in Class)針對HBV病毒靶點的TCR技術是從新加坡科技研究局(A*STAR)獲得全球獨家商業授權。來恩生物通過與A*STAR下屬的分子細胞生物研究院（IMCB）的聯合實驗室（Joint Lab）開展的緊密科研合作，協助取得這次的重要裏程碑。來恩生物將繼續致力于成爲全球領先的TCR-T細胞治療公司，打造我們的關鍵免疫治療技術平台其中包含TCR-T相關的TCR發現平台，自體、異體細胞平台以及基因編輯技術平台等。利用創新的TCR-T細胞免疫療法使肝癌患者受益，成爲治療肝癌領域的標杆企業。”
來恩生物與A*STAR IMCB的聯合實驗室
除了産品安全性和有效性的考量，也爲了讓普通患者也能接受細胞免疫療法的成本，來恩生物于成立之初使用的就是mRNA電轉技術，通過有效利用mRNA瞬時表達的特性，既能很好地控制潛在的毒性又能保證療效。而mRNA技術隨著新冠疫苗的量産從而成本大幅降低。
由于細胞免疫療法是使用自身的T細胞殺傷癌細胞，屬于個性化治療，因此FDA特別授予臨床二期結束後，産品可以批准上市，不需要等完成三期臨床。來恩生物獲得的FDA 1b/2期臨床批文對于來恩生物有裏程碑的意義！對于廣大患者也是創造社會價值，造福人類提高生命質量的福音！
