近日，NUS研究小組通過一項新研究，發現了導致肝細胞癌的一種新因素，並將在未來研究中通過監測基因活動，預測致癌基因的激活以及癌症的發展。
研究背景
肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌中最常見的類型。它是全球癌症相關死亡的主要原因之一，每年有70多萬例新發病例和60萬例死亡病例。
肝細胞癌最常見于慢性肝病患者，如乙型肝炎，乙肝是肝細胞癌的主要病因之一(特別是在亞洲)。雖然手術、肝移植或放射治療可能是早期疾病的可行選擇，但晚期治療機會渺茫，大多數患者最終在診斷後20個月內死亡。
由Daniel Tenen教授和Yvonne Tay助理教授領導的新加坡癌症科學研究所（CSI Singapore）的一個研究小組開始了一項新的研究，旨在解決尚未滿足的臨床需求。該團隊確定了導致肝細胞癌的新途徑。
Daniel Tenen教授，來源：NUS
他們的研究結果于2021年10月1日在著名科學雜志Science Advances發表。
什麽是假基因
CSI新加坡小組的研究重點是假基因——染色體的一個部分，它是一個功能基因的不完美拷貝。
要理解DNA、染色體和基因之間的區別，一個很好的比喻是把基因組想像成一個圖書館。我們的整個基因組由許多書架上的書組成，所有這些書都指導我們的身體産生不同的蛋白質、酶和其他基本的細胞材料。
基因是一本包含特定産品(比如單一蛋白質)說明的書，而DNA序列則是書頁上的句子。一個染色體是一個書架，因爲它包含許多基因，所有的書架結合在一起就形成了整個圖書館，即基因組。人類的每個細胞通常有23對染色體。
基因組比喻成圖書館，來源：aussiedeafkids.org.au
每創造一個細胞，整個基因組信息庫都必須複制到這個新細胞上。在這個過程中，可能會發生複制錯誤，比如突變。假基因描述了這類基因:與其他基因相似但有缺陷的基因組序列。
如果繼續書的比喻，則這些是含有錯版或錯字的書。假基因不編碼任何蛋白質，但它們與編碼蛋白質的基因相似，因此被稱爲非編碼RNA (ncRNA)。
由于缺乏編碼潛能，假基因曾被認爲是無功能的進化遺迹，但最近，這些ncRNAs被認爲與患者預後和癌症亞型有關。
盡管假基因具有潛在的臨床重要性，但迄今爲止，在人類的1.2萬多個假基因中，只有少數幾個假基因在癌症中被定性。在這項研究中，Tay助理教授和她的團隊建立了一個以前從未被認識的假基因角色。
假基因在癌症中的作用
該小組專注于一種已知的致癌基因，也被稱爲“癌基因”。已知癌基因SALL4可引起肝細胞癌，它包含8個假基因。
由于許多假基因被積極複制或轉錄到新的細胞中，他們假設假基因可能參與DNA甲基化——一個化學甲基(CH3)被添加到DNA鏈本身的過程。這可能會影響基因的表達——有時DNA甲基化會抑制基因的表達，這正是CSI新加坡團隊的發現。
Tay助理教授解釋說：“我們發現，隨著SALL4的甲基化程度增加，其表達量減少，這表明利用DNA甲基化作爲調節機制來抑制肝細胞癌中SALL4的表達具有治療潛力。有了這一有趣的發現，我們決定進一步研究SALL4中特定區域的甲基化與SALL4表達之間的相關性。”
該團隊使用了CRISPR技術，這使他們能夠靶向並阻斷基因特異性DNA甲基化。他們發現一些SALL4假基因導致CpG區域的低甲基化（缺乏CH3甲基）。
這種低甲基化，換句話說，水平的降低，導致了SALL4基因表達的增加，促進了相關細胞生長。CSI新加坡的研究員，第一作者Kwon Junsu博士說：“因此，阻斷導致SALL4位點低甲基化的途徑，可能對SALL4水平升高的肝細胞癌患者具有寶貴的治療效果。”
第一作者Kwon Junsu博士，來源：NUS
意義和下一步措施
這些關于SALL4在肝細胞癌中再表達的新見解可能爲新的治療方法的發展開辟了道路，並可能改變患者的治療模式。
Tenen教授表示：“在未來，我們計劃監測假基因的活動，這些假基因通過去甲基化（即甲基群的減少）增加已知致癌基因的表達。通過這一點，我們希望能預測這些致癌基因的激活以及癌症的發展。”
