新輔助治療後，恩美曲妥珠單抗將殘存病竈（non-pCR）患者3年iDFS率提升了50%。
1月21日，羅氏宣布旗下恩美曲妥珠單抗（T-DM1，商品名：赫賽萊）在中國市場獲批，單藥適用于接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗爲基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病竈的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。距離其在美國（2019年5月）獲批相差不足9個月，幾乎與全球同步。
作爲全球首個獲批的單藥治療實體瘤的抗體藥物偶聯物（ADC，Antibody-Drug Conjugates），同時也是中國第一個HER2靶向ADC産品，它的獲批，將填補我國HER2陽性乳腺癌患者在新輔助治療後殘存病竈（non-pCR，非病理學完全緩解）的治療空白，爲早期乳腺癌治療帶來新的決策點。
《醫學界》有幸邀請到中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤中心主任劉強教授解讀HER2陽性早期乳腺癌治療現狀和恩美曲妥珠單抗的最新臨床數據。
創新機制：精准打擊癌細胞
“既往的化療相當于普通的炮彈，一排一排的打過去，無差別的殺傷腫瘤細胞和正常細胞。恩美曲妥珠單抗作爲ADC藥物，相當于把炸藥裝載一個裝有GPS的彈頭上，精准定點攻擊存在HER2陽性的癌細胞。”劉強教授生動地作了個比喻。
據了解，恩美曲妥珠單抗是將經典的抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新通過硫醚連接子連接成的穩定的抗體偶聯藥物，具有“生物導彈”靶向腫瘤細胞的殺傷特點。其可向HER2陽性癌細胞直接遞送強效化療藥物，充分發揮靶向藥物的作用，又能進行化療殺傷作用，並可同時使健康組織免受其害。
劉強教授指出，雖然恩美曲妥珠單抗在國內是剛獲批，但其實在國外已經上市很久了，尤其是在HER2陽性乳腺癌的二線治療選擇上占有主導地位。比如在歐盟，“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗作爲HER2陽性乳腺癌的一線治療，而恩美曲妥珠單抗作爲標准的二線治療。”
劉強教授也見過一些專程去國外用恩美曲妥珠單抗做晚期治療的患者，相較于普通化療患者産生的惡心嘔吐、毛發脫落等一系列副作用，他們的感受要好很多。事實上，很多晚期患者抗拒化療，是因爲經過反複化療之後身體狀況、生活質量普遍下降。他表示，精准殺傷的ADC藥物能大幅度降低副作用，大幅度提高患者依從性，療效相當不錯。
恩美曲妥珠單抗：iDFS率提升50%
此次，恩美曲妥珠單抗的獲批是基于KATHERINE研究。這是第一個針對新輔助治療後仍有殘存病竈（non-pCR）的HER2陽性乳腺癌進行優化治療的研究。
該研究納入了1486名之前使用過曲妥珠單抗和紫杉烷類化療的新輔助療法，卻仍然殘留病竈（non-pCR）的HER2陽性早期乳腺癌患者。隨機分組後，分別使用恩美曲妥珠單抗3.6mg/kg和曲妥珠單抗6mg/kg，每3周服用一次，總共完成14個周期。
無浸潤性疾病生存期 來源：DOI:10.1056/NEJMoa1814017
KATHERINE研究中位隨訪41個月的數據顯示：
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恩美曲妥珠單抗組患者輔助治療後3年內，無浸潤性疾病生存（iDFS）率達到88.3%；
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曲妥珠單抗單藥組爲77%。
兩組絕對差異11.3%。這意味著對于新輔助治療後仍有殘存病竈（non-pCR）的HER2陽性乳腺癌患者，采用恩美曲妥珠單抗治療能夠進一步降低50%的複發及死亡風險[1]。
打破新輔助治療的“75%瓶頸”
既往認爲，HER2陽性乳腺癌的治療已進入瓶頸。因爲經典研究顯示，近75%的HER2陽性早期乳腺癌已經走向治愈，所以在此基礎上應該如何進一步優化治療呢？
劉強教授表示，KATHERINE研究提供了一個很好的思路。
KATHERINE研究通過新輔助治療篩選出高危的HER2陽性患者——沒有在新輔助治療過程中取得病理學完全緩解（pCR），仍殘存病竈（non-pCR）——這部分患者的複發風險很高。
“研究發現，恩美曲妥珠單抗把病人短期的複發風險從23%降到11.3%，這是非常大幅度的降低，甚至直接推動了美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南的更新，將其作爲HER2陽性乳腺癌沒有取得新輔助pCR的標准治療。”
劉強教授強調，由于這部分仍殘存病竈（non-pCR）的患者複發風險很高，一旦出現複發轉移，對于個人、家人都是毀滅性的打擊。而恩美曲妥珠單抗能顯著降低複發幾率，給患者帶來了非常大的經濟價值。
KATHERINE研究爲HER2陽性乳腺癌患者的優化治療添加了新的裏程碑式證據，更爲在接受新輔助抗HER2靶向治療後療效欠佳患者的臨床選擇開辟了新的道路。“對全世界患者都是一個福音。”劉強教授說。
爲早期乳腺癌患者帶來治療新決策點
恩美曲妥珠單抗的獲批，能爲目前HER2陽性早期乳腺癌患者帶來哪些臨床治療具體變化呢？
劉強教授認爲主要有2點：
▍第一、減少手術創傷，大幅提高保乳幾率
KATHERINE研究是基于HER2陽性乳腺癌早期新輔助治療之後，根據患者是否達到pCR來判斷他的複發風險。而HER2陽性乳腺癌本身就是新輔助治療優選的亞型，爲什麽呢？
因爲HER2陽性乳腺癌不管激素受體陰性還是激素受體陽性，它通過新輔助治療能達到50%-70%的pCR率。其中，有高達一半以上的患者可以取得腫瘤完全消失的結果。也正因此，一旦真的達到pCR，患者手術的創傷要減少很多，保乳的幾率大幅度增長。
▍第二、針對殘存病竈（non-pCR）患者精准升級治療
新輔助治療能夠幫助醫生篩選出對既往標准輔助治療不敏感的人群。在此之前，由于病人身上沒有可見的病竈，輔助治療只能根據既往臨床研究經驗總結，醫生沒有辦法評估患者個體的反應如何。
而新輔助治療能精准的告訴醫生病人個體對治療的反應。如果標准治療反應好，達到pCR了，標准治療就足夠。如果對標准治療反應不好，沒有達到pCR，還有腫瘤的顯著殘留，標准治療就不夠了。針對這些高危的患者，我們需要去做升級版的治療。
劉強教授說：“隨著帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗的上市，中國的HER2陽性乳腺癌患者，終于能夠跟歐美患者有了一樣的藥物選擇。以前帕妥珠單抗、曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗這幾個關鍵的藥物在中國沒有上市，我們治療的選擇捉襟見肘，靶向藥物的選擇是有限的。現在上市之後，我們終于可以跟國際上晚期一線的標准、二線的標准看齊了。”
專家簡介
劉強教授
劉強，主任醫師、研究員及博士生導師，中山大學孫逸仙紀念醫院普外科主任、乳腺腫瘤中心主任、乳腺外科主任。新加坡國立大學醫學院外科博士，哈佛大學Dana Farber癌症中心及Brigham and Women醫院腫瘤科講師，2011年以中山大學“百人計劃”引進回國。現任中國臨床腫瘤學會乳腺癌專業委員會常務委員、中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會常務委員、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員、中華醫學會腫瘤學分會早診早治學組委員、中國普通外科雜志和中華乳腺病雜志編委等，目前主持多項國家重點研究計劃，研究乳腺癌對內分泌治療和化療耐藥的機制。
參考資料：
[1] von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.