日前，業界備受關注的2022年第59屆歐洲腎髒病學會年會(ERA2022)在法國巴黎圓滿落幕，來自全球的腎髒病學專家齊聚一堂，共襄盛會。一年一度的ERA大會是歐洲腎髒病領域最權威、規模最大的學術會議。作爲世界範圍內最常見的原發性腎小球疾病，也是導致終末期腎髒病(ESRD)的主要原因之一，IgA腎病(IgAN)領域的最新研究進展，無疑成爲本次盛會的熱點話題之一。
發現未滿足的需求：IgAN領域衆多新藥亮相ERA
IgAN臨床進展緩慢，若不及時幹預可導致腎功能喪失，患者預後極差。據統計，約30%~40%的IgAN患者在10-25年內會進展爲ESRD，使IgAN成爲導致ESRD的常見原因之一1。然而，就是這樣一種嚴重危害患者生存質量的疾病，在全球範圍內卻缺少獲批適應症治療藥物，缺乏特異性治療手段，臨床仍以降壓及支持性治療爲主，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑(RASi)、激素/免疫抑制劑等，但這些藥物治療IgAN的遠期獲益仍需進一步研究加以驗證。因此，IgAN領域亟待新藥破局。
近年來，隨著IgAN機制等基礎研究的逐漸深入，特異性針對IgAN發病機制的靶向治療藥物逐漸成爲研發熱點，並取得諸多進展。
本屆ERA大會中，以Atrasentan爲代表的內皮素受體拮抗劑2,3，以NEFECON爲代表的激素/免疫抑制劑，以及以Iptacopan、Avacopan爲代表的補體抑制劑等新型治療藥物，均有不同階段研究成果公布4-6。
越來越多的研究發現，內皮素系統異常激活在IgAN進展中發揮重要作用7-10。內皮素尤其是內皮素-1(ET-1)是心血管及腎髒系統中最重要且功能最強大的內源性縮血管物質，可加速腎髒纖維化。IgAN患者體內ET-1過度表達，與內皮素受體結合，導致內皮素系統異常激活，從而引發一系列病理生理反應，如系膜細胞激活、蛋白尿、腎髒炎症和纖維化等，這些病理特征是導致IgAN進展的關鍵因素。
因此，從作用機制角度，以內皮素系統爲靶點研發藥物，有望爲IgAN患者帶來治療獲益。
內皮素拮抗劑Atrasentan：最新II期臨床研究結果喜人
Atrasentan是一種選擇性內皮素A(ETA)受體拮抗劑，可強效選擇性阻斷ETA受體，作用于IgAN發病四重打擊假說中的第4重打擊。目前，Atrasentan在IgAN領域正處于全球III期臨床試驗中。此次大會上，澳大利亞學者Muh Wong教授詳細介紹了Atrasentan治療IgAN的II期臨床試驗——AFFINITY研究的中期結果2。
AFFINITY研究是一項全球、開放標簽籃子設計的II期臨床試驗，旨在評估Atrasentan治療有進行性腎功能喪失風險的腎小球疾病患者的療效及安全性，包含lgAN、Alport綜合征、局竈節段性腎小球硬化和糖尿病腎病等4個患者隊列，此次大會披露的是AFFINITY研究中IgAN患者隊列(N=20)的中期數據。研究IgAN隊列關鍵納入標准包括：1)經腎活檢確診爲IgAN；2)篩選前至少接受12周的穩定最大耐受劑量RASi治療；3)首次晨尿尿蛋白肌酐比(UPCR)≥0.5且＜1.0 g/g；4)eGFR≥30ml/min/1.73m2。所有患者接受Atrasentan 0.75mg/d治療52周，並隨防至56周。研究主要終點爲第12周時患者24hUPCR自基線變化2,3。
人口統計學及基線特征顯示，患者中位年齡45歲，即使接受了最大耐受劑量的RASi治療，仍有70%的患者基線24小時蛋白尿超過1g/d，代表高進展風險的IgAN患者人群。
研究結果顯示，在最大耐受劑量的RASi基礎上，Atrasentan 0.75mg/d治療6周，即可降低患者UPCR 38.0%(幾何平均值)，12周時UPCR降低49.9%，24周時UPCR降低58.5%。24周時，有91%的患者蛋白尿水平降低>40%。證實Atrasentan治療IgAN，具有良好的降低蛋白尿療效2。
安全性方面，截至2022年4月22日數據，Atrasentan在IgAN患者中的整體安全性及耐受性良好，無嚴重不良事件發生。患者體重、血壓未顯著增加，證實無治療相關的液體潴留出現，且治療期間患者急性估算腎小球濾過率(eGFR)未出現有臨床意義的變化。
Muh Wong教授欣喜地表示，AFFINITY研究證實，在最優化標准治療基礎上，對于高進展風險及持續蛋白尿的IgAN患者，Atrasentan可顯著降低蛋白尿，結果具有臨床意義。AFFINITY研究的積極結果超出預期，將爲後續開展Atrasentan在IgAN領域的III期臨床試驗增添不小的信心2,3。
步履不停：新藥層出不窮，有望改變IgAN治療格局
除了AFFINITY研究外，本次大會上，Atrasentan治療IgAN的III期臨床試驗進展，同樣備受矚目。
ALIGN研究是一項全球、多中心的III期臨床研究，評估Atrasentan對高進展風險IgAN患者的療效及安全性。研究計劃納入約320例經腎活檢確診的IgAN患者，所有入組患者均需接受最大耐受劑量的RASi治療，蛋白尿>1g/d且eGFR>30ml/min，患者按1:1比例隨機接受Atrasentan 0.75mg/d或安慰劑治療132周，並隨防至136周。主要研究終點爲24周時患者UPCR自基線變化，次要研究終點爲136周時eGFR自基線變化。
目前該研究正在進行中，預計于2023年公布數據。基于AFFINITY研究中期的積極結果，ALIGN研究結果同樣令人期待。
此前，Chinook Therapeutics將Atrasentan以及BION1301(另一候選藥物)在大中華區及新加坡地區的所有權益及未來管線的優先談判權授予信瑞諾醫藥公司(SanReno Therapeutics)。BION-1301是一種可阻斷增殖誘導配體(APRIL)的首創(first-in-class)人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，目前正在全球範圍內開展用于治療IgAN的I/II期臨床試驗。
臨床前研究表明，BION-1301與APRIL上特異性定義的表位結合，可完全阻斷APRIL誘導的受體活化。在健康志願者中進行的I期試驗證實了BION-1301具有良好的安全性和耐受性。目前在健康志願者和IgAN患者中開展的I/II期臨床試驗——ADU-CL-19研究正在進行中，研究共分爲3個部分，第1部分和第2部分現已完成，第3部分是在30例成人IgAN患者中進行的多中心、多隊列、開放標簽研究。
本屆ERA大會上，有學者口頭報告了該研究part3中期結果。結果表明，BION-1301可持久降低所有患者的血清IgA和IgM水平，並在較小程度上降低IgG水平。
療效數據顯示，BION-1301治療6個月時，所有8例患者的24小時UPCR的幾何平均值降低48.8%，6例患者在治療1年時24小時UPCR幾何平均值減少70.9%，2例患者在治療1.5年時24小時UPCR幾何平均值減少69.1%。值得注意的是，BION-1301由靜脈輸注(IV)給藥轉換成皮下注射(SC)給藥後，患者UPCR持續下降，降幅接近70%。
此次ADU-CL-19研究中期結果的披露，十分振奮人心，該研究爲BION-1301治療IgAN提供了初步的概念驗證。不久的將來，BION-1301將通過III期研究探索SC給藥治療IgAN的療效及安全性，最終結果同樣值得期待11。
未來，信瑞諾將加快Atrasentan與BION-1301的臨床開發進程，促進兩種候選藥物的快速審批，並進一步在全球範圍內豐富腎病領域的産品管線，致力于爲臨床醫生及腎病患者帶來更多突破性的創新藥物及治療方案。
總結及展望 本屆ERA大會上，IgAN領域多種新型治療藥物研發進展紛紛亮相，IgAN治療有望迎來黃金時代。毋庸置疑，一旦Atrasentan獲批，將成爲多年來IgAN領域的首款非免疫抑制治療新藥，可填補目前IgAN領域空白，爲滿足當前IgAN患者諸多未被滿足的治療需求帶來了希望。期待以Atrasentan爲代表的更多新藥早日在中國獲批，惠及更多患者。
參考文獻：
1.Le W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-1485.
2. ERA Congress2022.Atrasentan for theTreatment of IgA Nephropathy: Interim Results from the AFFINITY Study. PresentedMay 20, 2022.
3. ERA Congress2022. Abstract FC 052.
4. ERA Congress2022. Complement inhibition in IgA nephropathy. Presented May 20,2022.
5. ERA Congress2022. Abstract FC 50.
6. ERA Congress2022. Abstract FC 048.
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10. Kohan DE , etal. Kidney Int. 2014;85(4):962-971.
11. ERA Congress2022. Abstract MO212