天津師大王超Nat. Commun.：非活化烯烴的區域、非對映選擇性芳胺化反應
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C–C和C–N鍵是自然界中最重要的兩個化學鍵，烯烴的芳胺化反應能在烯烴中同時引入芳基和胺基，在快速構建複雜分子、豐富分子結構方面提供了有效的方法。通過在烯烴底物中連接芳基鹵化物或活性氮官能團，過渡金屬催化的分子內芳胺化反應已被廣泛開發用于含氮雜環的合成。烯烴的三組分分子間芳胺化的反應可以用于非環胺類化合物的合成，引起了科學家的極大興趣。而該反應的高熵值和化學選擇性控制問題，導致目前有報道的例子還非常少。
在2017年，劉國生課題組通過自由基反應實現了銅催化苯乙烯的2,1-芳基胺化的産物（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 6811-6814）。2018年，Stephenson報道了光催化苯乙烯與芳基磺酰胺的兩組分的2,1-芳基胺化（Science, 2018, 361, 1369-1373，點擊閱讀詳細）。對于反應活性低、易于發生β-氫消除的未活化烯烴，一般采用導向基團策略來解決這些問題。在2017年，Engle課題組實現了8-氨基喹啉作爲導向基團的烯酸與芳基碘化物和胺親核試劑的反應，得到了反式的2,1-芳基胺化産物（圖1a）（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11261-11270）。之後，該課題組報道了一種鎳催化的1,2-烷基胺化反應，利用非活化烯烴與有機鋅試劑、N-O親電試劑反應得到了烯烴的1,2-烷基胺化産物（圖1b）（ACS Catal., 2019, 9, 224-229）。然而，當使用芳基鋅試劑進行反應時，芳胺化的産物産率非常低。
天津師範大學王超教授課題組長期致力于設計和發展烯烴的官能團化反應策略，以應用于醫藥、農藥等功能性分子的快速構建。近日，該團隊報道了一種以吡啶酰胺爲導向基團的Ni催化的非活化烯烴的芳胺化反應。該反應使用了廉價易得的芳基硼酸和易于制備的R2N-OBz，得到了較高的區域和立體選擇性控制的未活化烯烴的1,2-芳胺化産物（圖1c）。該方法可以兼容不同碳鏈長的烯基胺底物，末端和內烯烴、伯胺和仲胺親電試劑，並表現出良好的官能團耐受性。
圖1. 研究背景及本文工作。
反應條件的優化
通過條件的優化，作者發現在NiBr2•DME作爲催化劑和K3PO4存在下，以叔丁醇作爲溶劑，在溫度爲80℃的條件下反應24小時，可以以80%的分離收率得到1,2加成的芳基胺化的單一區域選擇性産物（圖2）。
圖2. 條件優化
底物拓展
含有多種取代基的芳基硼酸都以良好的産率生成相應的産物（圖3）。該反應可以兼容許多官能團，包括醚、二甲胺、三氟甲基、氟、氯和溴取代基。值得注意的是，鄰位取代的芳基硼酸的反應活性略有增加。此外，含有碘化物、烯烴、醛、酮和烯基的芳基硼酸也適用于該反應。但是，烷基或炔基硼酸在該反應條件下並不能反應。
圖3. 芳基硼酸底物範圍
作者對氮源的範圍也進行了考察（圖4）。該反應可以引入二乙胺和N-甲基苄胺。除無環胺外，一系列環胺如嗎啡啉、硫代嗎啉、哌嗪、酯基、縮醛基和環己胺也能很好的兼容。對于具有挑戰性的一級胺氮源，也可以以中等收率獲得目標産物。
圖4 氮親電試劑的底物範圍
接下來作者探究了烯烴底物的範圍（圖5）。在標准條件下測試α-取代的高烯丙基胺，以中等産率提供目標産物。β-位的正丁基取代高烯丙基胺非對映選擇性較低，且更大的空間位阻導致了較低的産率。1,1-二取代烯烴也具有耐受性，並成功地提供了含有季碳中心的産物。Z-或E-內烯烴底物可以有效地轉化爲順式非對映體。基于烯烴底物（4f和4g）的順/反構型，兩種不同非對映異構體都是可以得到的，這表明烯烴在鎳催化過程中不會發生異構化。值得欣喜的是，一系列末端和內的戊烯胺也能順利的得到對應的産物，表明六元鎳環中間體也能在該反應體系中生成。
圖5. 烯烴的底物範圍
機理探究
作者設計了一系列控制實驗探究反應機理（圖6）。Ni(II)先與芳基硼酸反應得到Ni(I)活性中心，該中間體可以順利的轉化爲氫芳基化産物和芳胺化産物。作者成功通過高分辨質譜捕捉到了該中間體（Ⅲ-1）。基于此，作者提出了Ni(Ⅰ)/Ni(III)的催化循環機理。
圖6. 機理探究
小結
王超課題組報道了一個廉價金屬催化非活化烯烴的芳胺化的新方法，該方法利用廉價的原料，並有效的控制了反應的區域和非對映選擇性。該反應采用的易離去的PA導向基團促進了4-,5-,6-元鎳環中間體的形成，實現了不同鏈長的末端和內的烯基胺類化合物的雙官能團化反應。這個新方法同時適合放大量實驗和藥物的進一步修飾。
這一成果近期發表在Nature Communications 上，文章的共同第一作者爲謝雷朋（碩士），王升昊（碩士）和張蘭蘭（講師），通訊作者爲天津師範大學王超教授。
Directed nickel-catalyzed regio- and diastereoselective arylamination of unactivated alkenes
Leipeng Xie1, Shenghao Wang1, Lanlan Zhang1, Lei Zhao1, Chun Luo1, Linping Mu1, Xiuguang Wang1 & Chao Wang1*
Nat. Commun., 2021, 12, 6280. DOI: 10.1038/s41467-021-26527-x
王超教授簡介
王超，天津師範大學教授，天津市特聘教授（青年）。2010年本科畢業于蘇州大學，隨後繼續在蘇州大學攻讀博士學位，師從姚英明教授和趙應聲教授。2015年9月至2018年12月，在新加坡國立大學葛少中教授課題組進行博士後研究工作。2018年12月以“海河英才教授”引入天津師範大學化學學院工作。近年來，以通訊作者或第一作者在Nature Commun., Cell Rep. Phys. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等期刊發表多篇論文。
課題組網站：
https://www.x-mol.com/groups/chaowang