近年來，免疫治療一直都是國內外腫瘤治療研究領域的火爆熱點，可以稱之爲革命性的突破。 除了大家熟知的PD-1/PD-L1已經先後斬獲了包括肺癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌、泌尿系統腫瘤、皮膚癌、淋巴瘤等在內的近20大實體腫瘤，成爲免疫治療的第一張王牌!近兩年來，免疫治療的第二張王牌——過繼性細胞免疫治療(CAR-T、TILs、NK等療法)也在國際舞台上大放異彩。而腫瘤疫苗俨然成爲異軍突起的第三張王牌在去年取得了突破性的進步!
本篇，我們將重點彙總癌症免疫治療4月份的最新研究動態，以供大家參考：
【1】Science封面：發現癌症免疫治療新靶點ESCRT
2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的研究人員在 Science 期刊發表了題爲：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack 的研究論文。 該研究發現並證實了ESCRT（內吞體分選轉運複合體）介導的細胞膜修複機制導致癌細胞逃避細胞毒性T淋巴細胞（CTL）致命攻擊，而抑制ESCRT通路能夠促進CTL對癌細胞的殺傷，這爲腫瘤免疫治療提出了一種新的有潛力的治療靶點。
【2】Nature：利用殺傷性先天樣T細胞有望開發出新一代的癌症免疫療法
2022年4月22日報道，在一項新的研究中，來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研究人員報告說，近期發現的一類新的免疫細胞“士兵”可能是免疫療法的一種很好的靶標，使人們希望它可能有助于縮小有反應的患者和沒有反應的患者之間的差距。相關研究結果于2022年4月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題爲“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”。
原文：doi:10.1038/s41586-022-04632-1.
【3】J Extracell Vesicles：成功利用紅細胞胞外囊泡強效遞送RIG-I激活性RNA，有望治療乳腺癌等一系列癌症
2022年4月22日報道，在一項新的研究中，來自新加坡國立大學、南洋理工大學和新加坡科技研究局的研究人員證實了紅細胞釋放的納米大小的囊泡是一種遞送免疫治療性RNA分子以抑制乳腺癌生長和轉移的可行平台。相關研究結果于2022年4月16日在線發表在Journal of Extracellular Vesicles期刊上，論文標題爲“Robust delivery of RIG-I agonists using extracellular vesicles for anti-cancer immunotherapy”。
原文：doi:10.1002/jev2.12187.
【4】Nat Commun:STAG2在免疫逃避中具有潛在的腫瘤抑制功能
2022年4月22日報道，近日，馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的研究者們在Nature Communications雜志上發表了題爲“STAG2 regulates interferon signaling in melanoma via enhancer loop reprogramming”的文章，該研究發現不僅確立了STAG2到STAG1開關在3D基因組組織中的未知作用，還揭示了STAG2與癌細胞中幹擾素信號之間的功能聯系，這可能會增強STAG2突變癌症的免疫逃避能力。
原文：doi: 10.1038/s41467-022-29541-9.
【5】Cell：重磅！下一代更智能的細胞療法出爐！表達模塊化SNIPR受體的CAR-T細胞可高效殺死實體瘤，同時減少毒副作用
2022年4月22日報道，格拉德斯通研究所和加州大學舊金山分校的研究人員在一項新的研究中對用于設計治療性細胞的分子構件進行了系統分析。他們的研究爲設計具有更高特異性和安全性的治療性細胞，以及最終定制基于細胞的治療方法制定了全面的規則手冊。相關研究結果發表在2022年4月14日的Cell期刊上，論文標題爲“Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies”。
原文：doi:10.1016/j.cell.2022.03.023.
【6】新發現！SOAT1是p53缺陷型肝癌的潛在生物標志物和治療靶點
2022年4月21日報道，近日，武漢大學的研究者們在Hepatology雜志上發表了題爲“P53 Deficiency Affects Cholesterol Esterification to Exacerbate Hepatocarcinogenesis”的文章，該研究結果表明，SOAT1通過促進膽固醇酯化參與了肝癌的發生，從而表明SOAT1是p53缺陷型肝癌的潛在生物標志物和治療靶點。 在本研究中，研究者報告了一個新發現的腫瘤抑制因子P53在其抑制泛素特異性多肽酶19(USP19)和固醇O-酰基轉移酶1(SOAT1)中的作用，後者維持膽固醇酯的穩態。USP19通過去泛素化和穩定SOAT1促進膽固醇酯化，促進肝癌的發生。
原文：doi.org/10.1002/hep.32518
【7】Nat Immunol：首次揭示免疫檢查點LAG3調節T細胞功能機制，爲開發治療癌症和自身免疫疾病的新型LAG3抑制劑奠定基礎
2022年4月21日報道，在一項新的研究中，來自匹茲堡大學和聖猶大兒童研究醫院的研究人員指出了LAG3如何調節T細胞活性，這爲開發其他LAG3阻斷療法治療癌症和自身免疫性疾病提供了重要見解。相關研究結果于2022年4月18日在線發表在Nature Immunology期刊上，論文標題爲“LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation”。
原文：doi:10.1038/s41590-022-01176-4.
【8】新揭示！ LOXL2在胰腺導管腺癌中的病理生理作用和功能
2022年4月21日報道，近日，馬德裏大學的研究者們在Gut雜志上發表了題爲“Macrophages direct cancer cells through a LOXL2 mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，該研究的發現建立了LOXL2在PDAC中的新的病理生理作用和功能，可能被利用來治療轉移性疾病。 在本研究中，研究者使用了PDAC患者數據集、患者來源的體內和體外異種移植模型，以及四個條件性基因工程小鼠模型(GEMM)來分析LOXL2在PDAC中的作用。
原文：doi: 10.1136/gutjnl-2021-325564.
【9】IJC：新發現！定期鍛煉或能幫助釋放降低腸癌風險的特殊蛋白！
2022年4月20日報道，近日，一篇發表在國際雜志International Journal of Cancer上題爲“Acute aerobic exercise-conditioned serum reduces colon cancer cell proliferation in vitro through interleukin-6-induced regulation of DNA damage”的研究報告中，來自紐卡斯爾大學等機構的科學家們通過研究發現，體育鍛煉或會促進抗癌蛋白白介素-6（IL-6）釋放到血液中，從而幫助修複損傷細胞中的DNA，相關研究報告或闡明了適度鍛煉在抵禦這種危及生命的疾病上的重要性，同時還能幫助科學家們未來開發出新型抗癌療法。
原文：DOI: 10.1002/ijc.33982
【10】Nat Med: 科學家揭示腸道微生物與癌症免疫療法反應相關性
2022年4月20日報道，美國國家癌症研究所的研究人員進行了針對性研究，發現不同地理分布的腸道微生物特征（微生物型）與PD-1反應差異相關，並部分解釋了隊列之間的差異。相關研究結果發表在Nat Med上，題目爲“Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1”。
原文：oi.org/10.1038/s41591-022-01698-2
【11】Nature communications: CHMP2A調節自然殺傷細胞對腫瘤細胞殺傷
2022年4月18日報道，近日，加州大學聖地亞哥分校的研究者們在nature communications雜志上發表了題爲“CHMP2A regulates tumor sensitivity to natural killer cell-mediated cytotoxicity”的文章，該研究闡明了腫瘤免疫通過EVS分泌逃逸的機制，並確定抑制CHMP2A和相關靶點是改善NK細胞介導的免疫治療的機會。 已知自然殺傷(NK)細胞可以介導多種癌症類型的殺傷，但腫瘤細胞可以發展抵抗機制來逃避NK細胞介導的殺傷。在這裏，研究者使用“雙細胞型”全基因組CRISPR-Cas9篩選系統來發現人類膠質母細胞瘤幹細胞(GSC)對腫瘤敏感性和對NK細胞介導的細胞毒的抵抗力的關鍵調節因子。
原文：doi: 10.1038/s41467-022-29469-0.
【12】Science子刊：震驚！從血癌細胞偷取的PD-1竟讓NK細胞失去抗腫瘤免疫力
2022年4月15日報道，在一項新的研究中，來自渥太華醫院和渥太華大學的研究人員發現，不同細胞之間的胞啃作用在免疫系統和血癌細胞之間的戰鬥中起著關鍵作用。相關研究結果發表在2022年4月13日的Science Advances期刊上，論文標題爲“When killers become thieves: Trogocytosed PD-1 inhibits NK cells in cancer”。
原文：doi:10.1126/sciadv.abj3286.
【13】PNAS：揭示卵巢癌抵抗免疫療法機制
2022年4月12日報道，在一項新的研究中，來自加州大學聖地亞哥分校和拉霍亞免疫學研究所等研究機構的研究人員進一步闡明了卵巢癌如何抵抗免疫療法，並確定了可能增強免疫反應的新分子靶標。相關研究結果于2022年4月11日在線發表在PNAS期刊上，論文標題爲“Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis”。
原文：doi:10.1073/pnas.2117065119.
【14】展現潛在同類最佳潛力！基石藥業多特異性抗體CS2006/NM21-1480臨床前數據于2022年美國癌症研究協會年會公布
2022年4月13日報道，4月13日，港股創新藥企基石藥業（02616.HK）多特異性抗體CS2006/NM21-1480的臨床前研究數據在2022年美國癌症研究協會（AACR）年會上以電子海報形式公布。此次公布的數據爲CS2006/NM21-1480作爲潛在同類最佳下一代免疫腫瘤療法的臨床開發提供了轉化支持，同時也標志著基石藥業管線2.0戰略連續取得了顯著進展。
【15】Science：通過抓鍵工程化提高T細胞受體的效力，同時減少脫靶毒性
2022年4月13日報道，在一項新的研究中，來自斯坦福大學和猶他大學等研究機構的研究人員提出需要一種替代親和力成熟的策略來賦予臨床上有用的高效力但低親和力的TCR[即三維結合親和力（KD）爲~5至50μM]。因此，他們設計了一種稱爲“抓鍵搜尋（catch bond fishing）”的工程化策略，它依賴于一種功能選擇來招募反應性差的TCR和pMHC之間的抓鍵。他們推測，通過將某些TCR殘基突變成由帶電荷或極性氨基酸組成的小文庫，然後篩選高效力、低親和力的TCR變體，可以獲得新的抓鍵。相關研究結果發表在2022年4月8日的Science期刊上，論文標題爲“Tuning T cell receptor sensitivity through catch bond engineering”。
原文：doi:10.1126/science.abl5282.
【16】AACR2022：初步臨床試驗表明CLDN6 CAR-T細胞似乎是安全的，並且顯示出早期的療效
2022年4月12日報道，根據2022年4月8-13日舉行的美國癌症研究協會（AACR）2022年年會期間公布的一項I/II期臨床試驗的初步數據，一種新的嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）産品具有可接受的安全性，並顯示出作爲單一療法以及與mRNA疫苗聯合治療實體瘤患者的早期療效迹象。
荷蘭癌症研究所腫瘤內科醫生John Haanen博士說，“主要的限制之一是，存在于實體瘤表面上的大多數可用作靶標的蛋白也在正常細胞表面上低水平存在著，這使得CAR-T細胞很難專門針對腫瘤細胞而放過健康細胞。其他挑戰包括在實體瘤中觀察到的CAR-T細胞的持久性有限，以及它們難以到達腫瘤和穿透腫塊的中心。”
【17】Nat Commun：科學家發現M1-巨噬細胞外囊泡對膠質母細胞瘤的強協同治療效果
2022年4月11日報道，近日，深圳大學第一附屬醫院和中國科學院大學的研究學者在Nat Commun上發表了一篇學術論文，題爲“Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects”，在這項研究中，他們成功開發了M1樣巨噬細胞衍生的細胞外囊泡（M1EV），發現M1EV在GBM中能有效積累，並具有強協同治療效果。
原文：doi.org/10.1038/s41392-022-00894-3
【18】Nature子刊：新方法將制造CAR-T細胞的時間從三天減少到24小時內
2022年4月8日報道，在一項新的臨床前研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員開發出一種的新方法有望將制造CAR-T細胞用于治療癌症患者所需的時間縮短。利用這種方法，他們在短短24小時內制造出具有增強抗腫瘤效力的功能性CAR-T細胞。這些結果表明制造CAR-T細胞所需的時間、材料和勞動力有可能大大減少，這對疾病快速進展的患者和資源匮乏的醫療環境特別有利。相關研究結果近期發表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標題爲“Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells”。論文通訊作者爲賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院細胞免疫治療中心研究員Michael C. Milone博士和Saba Ghassemi博士。
原文：doi:10.1038/s41551-021-00842-6.
【19】Nat Med：2期臨床試驗表明CAR-T細胞療法axi-cel有效治療高危大B細胞淋巴瘤
2022年4月6日報道，在一項名爲ZUMA-12的2期、多中心、單臂臨床試驗中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心等研究機構的研究人員發現基于嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）的一線治療在高危大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者中取得了較高的完全緩解率。相關研究結果于2022年3月21日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題爲“Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial”。這項研究由吉利德公司旗下的Kite Pharma資助。
原文：doi:10.1038/s41591-022-01731-4.