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以卡瑞利珠單抗爲基礎的免疫聯合治療方案有望爲晚期肝癌術後病人帶來福音。
2019年11月22-24日，第5屆歐洲腫瘤內科學會亞洲年會(ESMO ASIA 2019)在新加坡舉行。一年一度備受矚目的ESMO亞洲年會彙聚最具經驗的國際專家，交流學術進展，爲戰勝腫瘤貢獻力量。
本次年會當中，一項由我國學者開展的多中心、隨機、對照的II期臨床實驗——關于肝癌根治術後伴高複發風險人群應用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于肝癌根治術後輔助治療研究，入選了此次會議的poster。爲此《醫學界》特別對話了此項研究的主要研究者、中國醫學科學院腫瘤醫院趙宏教授，闡述以卡瑞利珠單抗爲基礎的免疫聯合治療方案的探索收獲。
趙宏教授在ESMO亞洲年會現場
肝癌術後複發率高，
輔助治療有望改變困局
▍您近期主導的一項多中心、隨機、對照的II期臨床試驗——卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于肝癌根治術後輔助治療研究，請問您開始這項研究的初衷是什麽？本項研究的整體規劃是怎樣的？
趙宏教授：衆所周知，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）惡性程度極高，發病率和死亡率都位居前列[1]。外科手術是早期肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，但與其它惡性腫瘤相比，肝癌術後的複發率相對較高，5年複發率接近70%[2]，因此，降低肝癌術後複發率尤爲關鍵。
已有臨床研究結果表明術後適當的輔助治療有可能阻止或延緩腫瘤複發轉移、改善生存時間，但仍然缺乏前瞻性、多中心、隨機對照的大樣本臨床研究去驗證某一種輔助手段的有效性，進而形成共識或指南並推廣到臨床，也就是說我國肝癌術後輔助治療目前還處于一個空白的狀態。這也是我們開展此研究的初衷：尋求高級別的循證醫學證據，來改善肝癌術後伴高複發風險人群的預後情況，甚至改善這部分病人的整體生存時間。
在研究規劃上主要考慮以下方面：
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該研究入組人群選擇上基于解決肝癌實際臨床問題並具有一定的臨床指導價值。肝癌合並血管侵犯[包括合並門靜脈癌栓（PVTT）和微血管侵犯（MVI）]，以及微衛星竈是HCC術後複發和轉移的兩個重要危險因素。對于侵犯大血管的肝癌患者，即使能夠做手術，術後無進展生存期（PFS）也僅10個月不到，合並MVI的患者PFS僅爲16個月左右。因此，對于肝癌術後伴高危因素的患者非常有必要進行術後輔助治療來延長生存時間。所以，我們的入組患者爲經術前影像學或術後病理診斷出PVTT累及二級及以上門靜脈分支、MVI或微衛星病竈的高危複發因素的肝癌患者。
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免疫治療的發展如火如荼，從單藥走向聯合已是必然趨勢，特別是抗血管生成與免疫治療的聯合，不論在機制研究還是臨床研究都表現出明顯的協同效應。卡瑞利珠單抗是由恒瑞醫藥自主研發的一種人源化IgG4單克隆抗體藥物，是一種免疫檢查點抑制劑，通過與程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）結合並阻斷其介導的信號通路，激活T細胞，從而對腫瘤細胞産生免疫殺傷作用。
基礎研究已證實[3]，在靶向抗血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）的治療中，加入抗PD-1治療可使血管正常化，爲免疫細胞浸潤提供了條件。免疫與靶向聯合重新編程了免疫微環境，增加CD8 +細胞毒性T細胞浸潤和活化的同時，還減少了肝癌組織中具有免疫抑制功能的T調節細胞。因此，在肝癌中進行PD-1和VEGFR-2雙重阻斷療法，不僅可以促進血管正常化，而且有助于增強抗腫瘤免疫應答。以卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成療法已經展開了針對多種腫瘤的臨床試驗，並且證實它具有良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性[4]。
NCT02942329研究正是探索了卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在晚期HCC、胃癌、食管胃結合部癌的應用，並展示出鼓舞人心的結果。結果表明：卡瑞利珠單抗200mg聯合阿帕替尼250mg/天，每2周1次的治療方案，在晚期肝癌患者中的客觀緩解率（ORR）達50%，中位PFS爲7.2個月，疾病控制率（DCR）爲93.8%。基于以上我們認爲，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼免疫聯合用藥能在晚期肝癌中取得突出療效，也可能會在肝癌術後輔助治療中發揮作用，這也是我們選擇此方案的初衷。
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既往一些小樣本非隨機研究的結果也證明了MVI或者侵犯大血管的肝癌病人，手術切除或跟進手術切除後使用抗血管生成爲主的靶向藥物病人獲益明顯。這也使我們更有信心開展卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用于肝癌根治術後伴高複發人群輔助治療的研究。
▍您對這項研究預測如何？您的這項研究如何從衆多研究中脫穎而出，入選了此次會議的poster？
趙宏教授：這項研究正在入組中，研究預計納入200人左右，現在已經入選20多人，因爲目前樣本量比較小還不能准確地預估結果，不過各個中心對這個研究都抱有很高期待，相信隨著入組的人數增加結果會越來越清晰。
至于這項研究爲什麽會被ESMO亞洲年會這樣的國際大會認可，我認爲主要因爲研究設計基于臨床實際問題而展開：
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入組人群的選擇上著力于肝癌輔助治療的難點人群；
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研究方案選擇較爲合理且研究結果有可預見的獲益趨勢，正如前面所述，免疫治療聯合抗血管生成不論從機制上還是目前的臨床研究中，都已表現出很好的協同效應並獲得國際上廣泛認可；
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符合中國國情，中國是肝癌大國且其肝癌具有特殊性，立足于中國人的肝癌研究才更能解決中國肝癌的臨床問題。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼有望“突破重圍”，讓肝癌根治術後伴高複發風險的患者看到延長生存的希望。
以卡瑞利珠單抗爲主的免疫聯合未來可期
▍近年來針對肝癌的術後輔助治療，很多大型免疫治療的臨床研究也在進行中，您希望通過本項研究解決什麽臨床問題？
趙宏教授：近年來，醫學界非常關注免疫治療是否可以成爲有效的術後輔助治療手段。早在20世紀90年代就開始了試驗研究，典型的工作是用T細胞激活的雙信號共刺激原理誘導細胞毒性T細胞（主要用CD28抗體提供T細胞的共刺激信號），將細胞毒T細胞過繼回輸給患者進行術後免疫治療。我們前期的研究顯示，該種免疫細胞治療對肝癌複發具有抑制作用。PD-1是CD28/B7家族成員，最近較多研究證實CD28的表達對PD-1抗體治療的有效性至關重要。
免疫檢查點抑制劑已成爲當前最重要的免疫治療藥物，並且在惡性黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤治療中廣泛應用。在肝癌治療方面，關于這類藥物的作用已有一系列臨床研究，納武利尤單抗、帕博利珠單抗均已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准治療晚期肝癌。
這次研究主要評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療與經肝動脈灌注化療（HAIC）相比，術後輔助治療的安全性和有效性。這次研究的主要終點是比較無複發生存期(RFS)，次要終點包括總生存期(OS)，術後第1、2、3年的複發率和生活質量評分（QoL）以及安全性結果，隨訪時間將持續長達3年。所以，我們這項研究的初衷是爲了找到降低肝癌術後病人複發率的有效方案，從而延長病人的生存時間，爲病人爭取更大的臨床獲益。
▍中國在新藥研發方面投入了大量的人力物力，也取得了令人欣慰的成果，源于恒瑞的卡瑞利珠單抗就是其中一個典型的代表。您認爲就目前免疫治療的趨勢來看，以卡瑞利珠單抗爲基礎的免疫治療方案在肝癌的圍手術期治療還有哪些探索方向？
趙宏教授：近幾年，中國在新藥研發方面確實投入了大量的人力物力，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗取得的成果有目共睹。相信隨著研究投入的增大，以卡瑞利珠單抗爲基礎的免疫治療方案也能取到更多的成果。
具體在肝癌圍手術期治療方面有哪些方面值得探索呢？我認爲對于可切除的肝癌患者來說，術前新輔助是一個方向。肝癌的治療模式還有很多值得思考和探索的方向，例如，給患者實施新輔助治療+手術+術後輔助的治療方案，是否會讓具有高風險的肝癌病人獲得長期生存？免疫聯合治療在術後輔助的研究正在開展，當然免疫聯合治療用于術前的新輔助治療也值得去探索。對于術前的新輔助治療來說，我們對治療方案取得的ORR結果會有更高的要求，可能需要達到40%。
值得關注的是，目前臨床的治療模式或者藥物研究，其實都有一個從晚期往前面走的過程。前幾年我們看到在肝癌領域的研究大都基于晚期，未來的研究領域可以慢慢往一線治療推進，爲更多早期的患者提供更有效的治療選擇。所以，以卡瑞利珠單抗爲基礎的免疫治療方案在肝癌領域還有很多方向值得探索，未來希望可以爲肝癌病人提供更多的治療手段！
研究poster（點擊查看大圖）
參考文獻
[1]Global, Regional,and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived WithDisability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to2016. JAMA Oncol. 2018; 4(11): 1553-1568. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2706
[2]Cheng Shuhui ,Chen Bo ,Li Yexiong.Research developments of adjuvant therapies for hepatocellular carcinoma after resection[J].Chinese Journal of Radiation Oncology.2019, 28(3)
[3] Shigeta K et al. Dual Programmed Death Receptor-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019 Aug 5. doi: 10.1002/hep.30889. [Epub ahead of print]
[4] Xu J et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2484. Epub 2018 Oct 22.
專家簡介
趙宏教授
趙宏，醫學博士、主任醫師、博士研究生導師，中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科副主任、腹部外科實驗室副主任。
中國醫促會神經內分泌腫瘤分會常委、秘書長，中國醫促會神經內分泌腫瘤分會青委會
主任委員，ENETS顧問委員會委員，中國醫促會肝髒腫瘤分會青委會總幹事，北京中山醫學會副會長，北京醫學會腫瘤分會青年委員會副主任委員，北京醫學會外科分會青年委員會委員、秘書，中國抗癌協會大腸癌專業委員會肝轉移學組委員，中國醫促會結直腸癌肝轉移專家委員會委員、秘書，《Chinese Medical Journal》通訊編委，《Annals of Translational Medicine》副主編。