原創 木子久 生物探索 2022-09-24 09:30 發表于江蘇
導語：9月20日，專注于發現和開發下一代TCR-T細胞療法的臨床前生物技術公司ImmunoScape，宣布其完成1400萬美元的新一輪融資。本輪融資由現有投資者Anzu Partner領投，新投資者Amgen Ventures和新加坡的全球投資者EDBI參投。所融資金將被運用在加速療法開發，以及推進候選療法進入臨床。
近年來，在實體瘤治療領域，以CAR-T療法爲代表的新型免疫療法取得了前所未有的突破。在這其中，TCR-T療法也初露鋒芒，由于其可治療靶點範圍更廣，TCR-T在實體瘤治療領域的潛力值得期待。
細胞受體基因工程改造的T細胞療法（TCR-T療法）是通過向普通T細胞中轉導嵌合抗原受體或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關抗原的T細胞抗原受體的親和力和免疫細胞的戰鬥力，進而引導T淋巴細胞發揮較強的免疫殺傷效果。TCR-T細胞療法在實體瘤的治療中前景向好，在CAR-T療法蓬勃發展的同時，TCR-T療法的相關研究也正如火如荼地進行。近日，ImmunoScape完成了1400萬美元融資，以促進癌症特異性T細胞受體的發現和表征。
發現罕見癌症特異性T細胞，ImmunoScape
獲得1400萬美元融資
ImmunoScape是一家專注于發現和開發下一代TCR-T細胞療法的臨床前生物技術公司，旗下所擁有的深度免疫組（Deep Immunomics）平台利用其專有的組合條形碼技術，能夠以高分辨率發現和深入表征罕見的癌症特異性T細胞及其T細胞受體。其靈敏度極高，可以識別出現頻率僅有0.001%的抗原特異性CD8陽性T細胞[1]。這一平台能夠同時評估數百名癌症患者血液樣本中的數千個T細胞，以識別罕見的臨床相關T細胞克隆，然後對相應的TCR進行評估和優先排序，以構建不同的TCR-T細胞療法組合。
與樣本類型無關，Deep Immunomics平台能夠從外周血和腫瘤浸潤淋巴細胞中挖掘T細胞。其專有的靶標篩選平台TargetScape通常使用胎-MHC編碼系統與大型抗體組進行高通量篩選，識別出數百個候選T細胞。這些被篩選出來的候選T細胞會進一步進行單細胞測序，對其TCR序列、表型、基因表達量進行分析。對識別出來的TCR靶標進一步開發，通過體內和體外模型分析其功效、安全性和有效性。
圖1 靶標篩選平台TargetScape（圖源：ImmunoScape官網）
也就是說，通過利用計算生物學和機器學習，以及對T細胞克隆的高通量篩選和評估，ImmunoScape能夠有效識別新的T細胞治療靶點和TCR候選者，其已經使用病毒特異性T細胞廣泛驗證了計算平台，並正在應用相同的方法來構建廣泛的癌症特異性TCR産品組合。
ImmunoScape首席執行官Choon Peng Ng表示：“我們在發現計劃中取得了重大進展，並使用深度免疫組學平台Deep Immunomics確定了幾個引人注目的臨床TCR候選者。所籌集到的資金將使我們的開發工作加快，助力推動治療候選藥物進入臨床。我們非常高興獲得Amgen Ventures的支持，期待與他們的團隊合作，利用ImmunoScape的技術解決重要且尚未滿足的醫療需求。”
Amgen Ventures副總裁Philip Tagari表示：“Amgen Ventures致力于投資有前景的解決方案，以應對醫療保健面臨的最大挑戰，尤其是那些提供獨特的、基于價值的方法的解決方案，這些方法與我們爲患者提供服務的使命一致。隨著我們繼續開發下一代創新藥物，ImmunoScape的深度免疫組學和機器學習平台有可能幫助發現新的治療方案。很高興與ImmunoScape的團隊合作，釋放其技術的全部力量。”
“腫瘤克星”之TCR-T，在實體瘤治療中初露鋒芒
2006年，Morgan等人首次報道了使用MART-1特異性TCR-T細胞治療黑色素瘤，客觀緩解率爲12%，證明了TCR-T淋巴細胞治療在臨床應用中的可行性。2011年，Robbins等人首次證實了針對NY-ESO-1的特異性TCR-T細胞對黑色素瘤和滑膜肉瘤患者的臨床療效，滑膜肉瘤組的客觀緩解率爲61%，黑色素瘤組的客觀緩解率爲55%[2]。
2014年，Rosenberg團隊治療了一名患有ERBB2IP點突變的晚期難治性膽管癌患者，接受新抗原反應性免疫細胞的輸注後，患者生存時間顯著延長，病情得到持續緩解，在學術界引起轟動。此後，TCR-T細胞治療的靶點擴展到個體化新抗原，多靶點反應性T細胞通過整合多種抗原信息，可以同時識別多種抗原，在一定程度上提高T細胞的抗腫瘤作用。
對健康組織既沒有出現靶向自身免疫毒性，也沒有出現非靶向交叉反應。新抗原TCR-T細胞治療實體腫瘤，比如黑色素瘤、轉移性結直腸癌、膠質母細胞瘤、轉移HPV16陽性宮頸癌、肛門癌、口咽癌和陰道癌，取得了令人滿意的結果。以上表明，TCR-T在實體瘤治療領域顯示出了巨大的治療潛力和優勢。
實體瘤殺器TCR-T，距離臨床應用還有多遠？
與CAR-T相比，TCR-T能更好地浸潤實體瘤，對抗原的敏感度極高，表明TCR-T在實體瘤治療領域具備更顯著的優勢。盡管TCR-T在臨床前和臨床研究中表現出了巨大的治療潛力，但是其依然存在諸多不可避免的挑戰。
■ 缺乏合適的新抗原靶點
選擇新的安全的靶點，是腫瘤免疫治療中面臨的最大挑戰。第一，低新生抗原負荷和MHC下調使腫瘤細胞失去新抗原靶點。突變負荷低的癌症，新抗原很少或根本不存在，因此無法進行新抗原特異性TCR-T的後續研究。一些腫瘤具有免疫逃避現象，如HLA下調和新抗原丟失，導致腫瘤細胞表面缺乏T細胞識別靶點。第二，缺乏通用新抗原靶點。針對新抗原的特異性T細胞治療技術的臨床應用僅限于病例報告，不具有普遍應用價值。由于缺乏通用新抗原靶點，新抗原靶向TCR-T細胞治療的成本對每一個患者來說都是一個新的挑戰。第三，HLA的限制將限制TCR-T的應用。目前的TCR療法依賴于匹配的HLA，但很多患者存在HLA分型局限性。
■ TCR基因轉移中的脫靶和安全問題
由于工程化TCR-T細胞無法區分腫瘤細胞和表達靶抗原的正常細胞，因此TCR-T細胞免疫可能會嚴重損傷相應的正常組織。TCR療法治療期間的脫靶事件可能是由含有兩條α鏈和兩條β鏈的異二聚體之間的自身/交叉反應引起的，這可能導致新的自身免疫特異性。TCR二聚體依賴性混合毒性也可能成爲臨床應用中的安全問題[3]。
■ 腫瘤抗原異質性與腫瘤免疫逃逸
癌症相關抗原的表達在腫瘤內的不同細胞中有所不同，這使得一些腫瘤細胞能夠逃避特定的抗原靶向治療，並導致一些接受免疫檢查點抑制劑和過繼性 T 細胞治療的患者出現治療耐藥性。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過各種機制避免被免疫系統識別和攻擊而在體內存活和增殖的能力。實體瘤的特點是複雜的免疫抑制微環境和內在異質性，使得持久的TCR-T誘導反應變得困難[3]。
除了以上三個問題，TCR-T還面臨T細胞無反應和衰竭、細胞因子風暴引起的毒性等挑戰。
綜上所述，TCR-T在治療實體瘤方面還是具備顯著優勢的，但是其也依然存在很多不可避免的問題。相信隨著各項技術的發展，這些挑戰會被逐一解決，屆時TCR-T細胞療法一定會成爲“抗癌利器”。
參考資料：
[1]https://immunoscape.com/immunoscape-raises-14m-to-facilitate-the-discovery-and-characterization-of-cancer-specific-t-cell-receptors/
[2]Xu R, Du S, Zhu J, et al. Neoantigen-targeted TCR-T cell therapy for solid tumors: How far from clinical application. Cancer Lett. 2022 Oct 10;546:215840. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215840. Epub 2022 Jul 31. PMID: 35921969.
[3]Liu Y, Yan X, Zhang F, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions. Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183. doi: 10.3389/fonc.2021.794183. PMID: 35145905; PMCID: PMC8822241.