雖然人類已經不懈努力的研究了幾十年，但是到目前爲止還無法攻克癌症。然而研究人員已經發現了癌症不少的致命弱點，正在積極進行研究，基于這些致命弱點開發新的藥物和療法。因此本文中小編盤點了近期發現的癌症治療新靶標，分享給大家。
【1】Nature：蛋白過度表達可能是癌細胞的致命弱點
DOI： 10.1038/s41586-019-1187-2
在一項使用酵母細胞和癌症細胞系的研究中，約翰霍普金斯大學的科學家們報告說，他們發現在擁有額外染色體組的癌細胞中存在一個潛在的弱點。染色體組是攜帶遺傳物質的結構。研究人員表示這種脆弱性根源于癌細胞的一個共同特征–細胞內蛋白質濃度高–這使它們看起來臃腫不堪，而且可能成爲癌症治療的新靶點，相關研究成果發表在《Nature》上。
這項新的實驗主要關注的是染色體數目異常（非整倍體）。例如，正常的人類細胞有數量平衡的染色體：46條染色體或23對不同的染色體。染色體拷貝數多或少的細胞稱爲非整倍體。Li說：”非整倍體是癌症的首要特征。90%以上的實體腫瘤類型都存在非整倍體。當細胞獲得染色體時，它們還會獲得一組額外的基因，這些基因産生的蛋白質比細胞正常産生的蛋白質要多。這種過剩會賦予細胞正常情況下不具備的生長能力，有時會讓細胞過度生長，發展成腫瘤。”
Li的團隊繼續研究，探索是否能利用非整倍體細胞的脆弱性來適當控制營養物質的攝入。他們對酵母基因組進行了篩選，發現了一種分子通路，其中包括兩種名爲ART1和Rsp5的蛋白質，它們調節細胞吸收葡萄糖和氨基酸等營養物質的能力。當科學家使非整倍酵母細胞中的這些蛋白質失活時，它們缺乏適當的細胞內營養水平，生長能力也較差。人類分子通路的類似物包括一種叫做arrestins和Nedd4的蛋白質。
【2】Cell Stem Cell：找到白血病的致命弱點！有效無毒的新療法呼之欲出！
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.stem.2019.03.021
一項關于致命血癌的新發現可以幫助開發出比現有化療副作用小得多的新藥。這一發現可能導致新的治療方法，在不損害健康血細胞的情況下，有效地消除急性髓性白血病(AML)患者體內的血癌細胞。研究人員發現了體內的一種蛋白質在白血病中起著關鍵作用。
圖片來源：Cell Stem Cell
白血病是一種惡性白細胞癌，存活率極低。研究表明，一種被稱爲YTHDF2的蛋白質是觸發和維持疾病所必需的，但維持健康細胞的功能卻不需要這個蛋白質。這表明YTHDF2是治療白血病的一個有希望的藥物靶點。由愛丁堡大學和倫敦瑪麗女王學院聯合領導的研究小組進行了一系列實驗，研究了YTHDF2在血癌中的作用。
對白血病患者捐獻的血液樣本的測試顯示，這種蛋白質在癌細胞中含量豐富，而小鼠實驗發現，這種蛋白質是引發和維持疾病的必需物質。進一步的測試使科學家能夠確定幹擾YTHDF2功能的生物途徑，通過這種途徑可以選擇性地殺死血癌細胞。重要的是，他們還發現該蛋白並不支持健康血液幹細胞的功能，而健康血液幹細胞負責所有正常血細胞的生成。事實上，在沒有YTHDF2的情況下，血液幹細胞更加活躍。
【3】Nature：靶向胰腺癌致命弱點取得令人鼓舞的結果
DOI：10.1038/s41586-019-1130-6.
在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所、中國南方科技大學、加拿大多倫多大學等多家研究機構的研究人員猜測胰腺星狀細胞與胰腺癌細胞之間的通信可能是一種可利用的靶標，用于開發治療和診斷PDAC的有效策略。從對分泌性疾病調節物和內在分子機制的系統蛋白質組學研究開始，他們揭示出白血病抑制因子（leukaemia inhibitory factor， LIF）是活化的PSC作用于胰腺癌細胞的關鍵旁分泌因子。
圖片來源：Nature
對LIF進行藥物阻斷和對Lifr進行基因剔除都會顯著增加化療的療效，從而延長PDAC小鼠模型的存活，這主要是通過調節胰腺癌細胞分化和上皮-間質轉化（EMT）狀態實現的。再者，在小鼠模型和人PDAC中，胰腺中LIF的異常産生僅限于病理狀況並且與PDAC發病機理相關，而且循環LIF水平的變化與腫瘤對治療的反應存在良好的關聯性。綜上所述，這些發現揭示了LIF在PDAC腫瘤發生中的功能，並且指出它作爲一種有吸引力的治療靶標和循環標記物的轉化潛力。這項研究強調了如何更好地理解腫瘤微環境中的細胞間通訊如何可能爲癌症治療提出新的策略。
【4】Nat Metabol：生存期延長7倍！氨基酸代謝或是白血病致命弱點
DOI： 10.1038/s42255-019-0039-6
和健康細胞相比，腫瘤細胞消耗糖的速度更快，但是它們也很需要氨基酸，這是構成蛋白質及其他生物大分子的基本元件。埃默裏大學Winship癌症研究所的研究人員發現了一種新方式可以選擇性抑制白血病細胞的生長，相關研究結果于近日發表在《Nature Metabolism》上。
由Cheng-Kui Qu博士領導的研究團隊發現了轉運酶ASCT2（負責將氨基酸轉運進入細胞）是一個抗癌靶標，清除編碼這個蛋白的基因可以顯著延長患白血病(AML/急性髓系白血病)的小鼠的生存期（從45天延長到超過300天）。
Qu的研究團隊檢測了抑制ASCT2對于治療移植了人AML細胞的小鼠的效果，結果發現效果驚人，但是他表示他們使用的藥物療效並非最佳，不適合用于臨床。此外，其他研究人員已經發現了一種特殊的ASCT2抑制劑，該抑制劑也對其他種類的腫瘤具有殺傷效果。
【5】Cancer Cell：發現腦膠質瘤的致命弱點！
DOI： 10.1016/j.ccell.2019.01.020
來自加州大學聖地亞哥分校（UCSD）癌症研究所的研究人員發現抑制腦膠質瘤中一個特殊蛋白質的活性可以增加腦膠質瘤對放療的敏感性，從而提高膠質瘤這種最常見、最惡性的腦癌的治療，相關研究成果于近日發表在《Cancer Cell》上。
圖片來源：Cancer Cell
腦膠質瘤非常難治療，中位生存期僅爲15-16個月。放療和化療是標准的治療方法，都旨在損傷和破壞腫瘤細胞的DNA，但是它們的治療療效會隨著腫瘤産生抵抗性而下降。在這項新研究中，UCSD藥學院病理學教授Frank B. Furnari（通訊作者）、博士後研究員Jianhui Ma博士（第一作者）及其同事發現了膠質瘤用于促進治療抵抗性的新機制：同源性磷酸酶-張力蛋白（ phosphatase and tensin homolog，PTEN）的磷酸化，該蛋白由PTEN基因編碼。
通常情況下該蛋白是一個腫瘤抑制蛋白，但是突變或者錯誤的修飾會産生相反的效果。特別是研究人員發現PTEN的磷酸化（酪氨酸Y240位點）會促進腫瘤細胞的DNA修複，從而逆轉治療性放療的效果。當研究人員使用成纖維細胞生長因子受體抑制劑抑制小鼠膠質瘤細胞中Y240的磷酸化後，腫瘤細胞對放療的敏感性增加，更多的腫瘤細胞死亡，因此小鼠的生存期顯著延長。
【6】Nature：重磅！科學家鑒別出胰腺癌的新型治療靶點
DOI： 10.1038/s41586-019-1062-1
癌細胞往往需要大量的”食物”來生存並生長，近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD Anderson癌症中心的科學家們發現了一種能餓死胰腺癌細胞的新方法；文章中研究者利用了一種先進的方法來追蹤胰腺癌細胞如何重排細胞表面的蛋白質，名爲多配體蛋白聚糖-1（SDC1）的蛋白質能移動到細胞表面來對突變的KRAS信號産生反應，KRAS蛋白存在于超過90%的胰腺導管腺癌中。
研究者指出，細胞表面SDC1的定位對于胰腺癌細胞上調巨胞飲(macropinocytosis)過程非常重要，巨胞飲是細胞用來從周圍環境中淨化資源從而轉化爲能量或促進細胞分裂的一種機制，盡管胰腺癌細胞中突變的KRAS能夠激活巨胞飲過程，但控制該過程的分子機制目前研究人員並不清楚，研究者發現，SDC1能對來自KRAS的信號産生反應並在細胞表面積累從而誘導上述途徑。
研究者指出，細胞表面SDC1的定位對于胰腺癌細胞上調巨胞飲(macropinocytosis)過程非常重要，巨胞飲是細胞用來從周圍環境中淨化資源從而轉化爲能量或促進細胞分裂的一種機制，盡管胰腺癌細胞中突變的KRAS能夠激活巨胞飲過程，但控制該過程的分子機制目前研究人員並不清楚，研究者發現，SDC1能對來自KRAS的信號産生反應並在細胞表面積累從而誘導上述途徑。
【7】Nat Commun：新研究揭示治療脂肪肉瘤的新靶點
DOI： 10.1038/s41467-019-09257-z
來自新加坡國立大學新加坡癌症科學研究所（CSI新加坡）的一組研究人員進行的一項研究表明，脂肪肉瘤（LPS）是一種從脂肪細胞發展而來的癌症，而這種癌變過程需要關鍵蛋白的參與。在最近發表在Nature Communications上的研究中，研究人員發現LPS的發展高度依賴于BET蛋白的存在，使得BET蛋白質家族成爲癌症的有希望的靶點。
新加坡國立大學的研究人員將研究重點放在複發性LPS上。通過詳細分析在癌症複發或對標准療法有抗性的患者樣本中影響LPS發展的遺傳因素，研究人員發現LPS中的主要DNA轉變程序是由BET蛋白介導的。研究人員隨後使用BET蛋白降解劑ARV-825研究了其對LPS惡化的抑制作用，發現它能夠破壞LPS中的核心轉錄程序，並通過消耗BET蛋白來預防癌症的發展。此外，研究人員觀察到對trabectedin具有抗性的LPS細胞也對BET蛋白的消耗敏感，從而使BET蛋白成爲一種有希望的靶標，不僅可以抑制LPS的發展，而且可以克服對化療藥物的獲得性抗性。
【8】Cell Metab：癌症科學家發現針對多種腫瘤類型的新藥靶點
DOI： 10.1016/j.cmet.2019.06.014
以加州大學聖地亞哥醫學院和加州大學聖地亞哥路德維希癌症研究所爲首的一個研究小組的科學家們已經確定了一種酶參與重建多個癌症細胞的質膜，而這對腫瘤生存和不受控制的生長是至關重要的。這一發現于近日發表在《Cell Metabolism》雜志上，暗示了新藥的潛在目標。
圖片來源：Cell Metab
在新由Benjamin Cravatt博士領導、Junfeng Bi作爲主要負責人的研究中，研究人員發現癌症患者體內一種叫做LPCAT1的酶的水平會增加，它通過改變腫瘤細胞的質膜的磷脂組成在腫瘤生長中起著關鍵作用，允許放大和突變的生長因子信號刺激腫瘤的生長。沒有LPCAT1，腫瘤無法存活。當研究人員將多種類型的小鼠癌症（包括高致命性的膠質母細胞瘤(腦)和侵襲性肺癌）中的LPCAT1基因敲除後，惡性腫瘤大幅減少，生存時間得到改善。作者寫道，研究結果表明，LPCAT1是一種重要的酶，在癌症中變得失調，將腫瘤的常見基因改變與代謝變化聯系起來，從而推動腫瘤的侵襲性生長。”
【9】Cancer Cell：線粒體中發現新的癌症治療靶點，有望治療血癌
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.014
德克薩斯大學安德森癌症中心的一項研究確定了癌細胞的一個新的治療靶點，並解釋了名爲imipridones的新型抗癌藥物是如何通過誘導血癌(如急性髓系白血病(AML)和套細胞淋巴瘤)中的癌細胞死亡而發揮作用的。
該研究揭示了線粒體中的一個靶點，稱爲酪蛋白水解蛋白酶P (caseinolytic protease P，ClpP)，它在激活時分解線粒體內的蛋白質，這一過程被稱爲線粒體蛋白水解。一種名爲imipridones的新型抗癌藥物被證明可以激活ClpP，並通過線粒體蛋白水解導致癌細胞死亡。
【10】JBC：科學家們發現癌症的新型藥物靶點
DOI： 10.1074/jbc.RA118.006805
-哈佛醫學院和Dana-Farber癌症研究所的科學家已經開發出一種方法，利用化學抑制劑的多靶點性質來殺傷癌細胞。
在發表在《Journal of Biological Chemistry》雜志上的一項研究中，研究者們確定了支持特定類型肺癌細胞存活的關鍵分子。通過分析這些細胞對具有多種靶標的癌症殺傷激酶抑制劑的反應，他們能夠證明通過同時抑制兩種信號傳導途徑中的特定分子可能引發抗癌作用。這種藥物靶標發現方法可用于設計選擇性攻擊多種蛋白質的藥物，這有利于管理某些腫瘤。
