“康樂衛士”九價HPV疫苗于2021年9月完成Ⅲ期臨床試驗受試者入組，預計于2026年底提交上市注冊申報。
作者：戚師
近日，雲南省省長在考察滇中新區北京康樂衛士生物技術股份有限公司“重組疫苗臨床及産業化基地項目”時表示，“康樂衛士”要堅定信心發展壯大，幫助滇中新區介紹更多的疫苗企業和上下遊産業鏈相關企業落戶疫苗産業園，帶動上下遊企業實現集群發展。
HPV疫苗接種漸入人心
宮頸癌是嚴重影響女性健康的重大疾病。中國宮頸癌發病率逐年上升,發病呈現年輕化趨勢、晚期生存率低，2020年發病例數約11萬例、約占整個亞洲的三分之一。
HPV即人乳頭瘤病毒，是導致宮頸癌的主要因素，也會引起肛門癌、生殖器疣等疾病。HPV疫苗也被稱爲宮頸癌疫苗，可以預防HPV感染，從而有效降低宮頸癌及癌前病變的發生率。宮頸癌致病機理相對明確,可通過疫苗接種、科學篩查、精准治療和健康管理等手段,實現早預防、早發現、早治療,從而得到有效防治。
接種HPV疫苗是宮頸癌防治的基礎性和關鍵性的工作。世界衛生組織在2020年發布的《加速消除宮頸癌全球戰略》指出，到2030年，要實現90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種、70%的35-45歲女性接受高准確度的宮頸癌篩查、90%確診宮頸疾病的女性得到合適治療。
目前，國家藥監局批准上市的HPV疫苗只有5款，即3款進口和2款國産。其中，進口疫苗分別是葛蘭素史克的二價疫苗“希瑞適”（2016年7月批准上市）、默沙東的四價疫苗“佳達修”（2017年5月批准上市）和九價疫苗“佳達修9”（2018年4月批准上市），國産疫苗分別是“萬泰生物”的二價疫苗“馨可甯”（2019年12月批准上市）以及“沃森生物”的二價疫苗“沃澤惠”（2022年3月批准上市）。
中國積極響應並全力支持世界衛生組織倡導，但HPV疫苗接種是否納入國家免疫規劃尚在統籌研究階段。國家衛健委表示，根據國情建議HPV疫苗首要接種的目標人群是13-15歲的女孩，我國將推動試點先行，鼓勵有條件的地區探索更靈活的疫苗接種籌資方式和接種政策，逐步推廣HPV疫苗適齡人群免費接種。
2021年以來，全國已有多個省份逐步推進適齡女性免費接種計劃。該計劃一般爲政府統一采購，基于知情同意、自願接種、免費等原則進行接種，現階段政府采購用于免費接種的主要爲國産二價HPV疫苗。
自第一款HPV疫苗在中國境內獲批上市以來，中國HPV疫苗批簽發量呈明顯上升態勢，2017-2021年分別爲146萬支、713萬支、1087萬支、1544萬支、3249萬支。尤其是國産疫苗獲批上市後，進口HPV疫苗占比有所下滑。2021年，進口HPV疫苗“希瑞適”“佳達修”和“佳達修9”的批簽發量分別約爲283萬支、934萬支、1032萬支，而國産HPV疫苗“馨可甯”約爲1000萬支。
中國人口基數龐大，HPV疫苗累計滲透率仍處于較低水平。數據顯示，中國9-45歲適齡女性超過3億人，截至2021年末中國HPV疫苗累計滲透率約7%。
HPV疫苗市場喜憂參半
近幾年，擁有商業化HPV疫苗産品的企業業績表現較爲亮眼。“智飛生物”成爲默沙東2款HPV疫苗的獨家代理商後，其2017-2021年營業收入從13億元增長至307億元；“萬泰生物”的“馨可甯”獲批後，其2019-2021年營業收入從12億元增長至58億元。
HPV疫苗市場未來面臨諸多分化，九價HPV疫苗的市場前景可能更爲廣闊。HPV疫苗中的“價”代表疫苗可預防的病毒種類，數字越大意味著可預防的疾病種類越多。目前已上市的HPV疫苗有二價、四價和九價，接種年齡爲9-45歲。其中，二價可預防70%的宮頸癌；九價除了能夠預防90%的宮頸癌以外，還能預防HPV引起的外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣等疾病，市場優勢更爲顯著。
與二價疫苗相比，九價HPV疫苗深受適齡女性青睐，但遠水終究難解近渴。全球已上市的HPV疫苗主要爲二價，已上市的九價HPV疫苗僅默沙東“佳達修9”一款。默沙東“佳達修9”接種年齡爲16-26歲、接種劑次爲3次，自2018年4月獲批在中國上市後供應量十分有限、一針難求，加之年齡限制較爲苛刻（第一針接種最遲需在26歲前完成），部分適齡女性不得不赴港、澳或韓國、新加坡等地區/國家尋求接種。
好在目前已有多個國産九價HPV疫苗處于臨床試驗階段。資料顯示，在研國産九價HPV疫苗企業共有5家，其中4家的在研産品已進入Ⅲ期臨床階段，分別是“萬泰生物”“瑞科生物”“康樂衛士”和上海博唯生物科技有限公司，而“沃森生物”尚處Ⅲ期臨床前准備階段。據此推算，預計相關企業在2026年陸續提交上市注冊申報，或將在2027年集中上市。
長期來看，隨著在研國産HPV疫苗的逐步上市，HPV疫苗仍有較大增長空間。國産二價HPV疫苗除滿足中國市場外，也在打通海外市場。九價HPV疫苗正在拓展適齡人群，有望進一步提升27-45歲女性的滲透率，而適用于男性的HPV疫苗（男性適應症）也在研發之中。
但是，HPV疫苗市場也存在一定風險。
HPV疫苗已掀起國産替代浪潮，但競爭也會更加激烈。公開資料顯示，國産二價HPV疫苗設計産能（含在研）合計9000萬支/年、國産九價HPV疫苗（進入Ⅲ期臨床）設計産能合計約1.3億支/年，相關企業將面臨因産品集中上市所導致的銷售單價下降、利潤空間壓縮等風險。國産九價HPV疫苗一旦上市，將對二價HPV疫苗市場造成較大打擊。
對于尚無商業化HPV疫苗産品的企業來說，由于産品研發周期較長，未來産品是否能如期上市、搶占市場存在較大不確定性，甚至在産品未獲批上市前能否挺過“燒錢”階段也存在不確定性。以“康樂衛士”爲例，年報顯示，其2017-2021年募集資金累計超17億元，研發支出累計約4億元。另外，“沃森生物”曾試圖轉讓HPV疫苗資産也一度引發業內激烈討論。
一個生物醫藥品種從臨床前研究到最終上市，一般需要5-15年時間。以“萬泰生物”爲例，其已上市的二價HPV疫苗于2010年開始Ⅰ期臨床、2019年12月獲批上市，曆時超10年；其仍未上市的九價HPV疫苗2020年9月開始Ⅲ期臨床，按方案設計估算後續試驗周期仍需約5.5-6.5年，試驗完成後最快也要2026年才能提交上市注冊申報。
HPV疫苗市場，未來也可能會因接種方案調整導致需求萎縮。世界衛生組織2022年4月召開免疫戰略專家組會議提出單劑次HPV疫苗接種與2劑次或3劑次的效果相當，該消息導致相關企業股價大跌。在目前監管政策下，如進行接種劑次變更需要一系列臨床試驗、數據支持及注冊變更手續等，雖然短期內對相關企業的經營業績沒有重大影響，但未來仍可能對HPV疫苗市場造成了一定沖擊。
康樂衛士落地滇中新區
滇中新區提出，到2025年，其生物醫藥産業産值目標是200億元，要打造“國際化醫藥健康産業新高地”。爲了實現這個目標，滇中新區引進了多個項目，如“天壇生物”雲南血液制品産業基地、雲南歐鉑斯醫療科技有限公司醫療器械項目以及“康樂衛士”重組疫苗臨床及産業化基地項目等。
“康樂衛士”主要從事重組蛋白疫苗的研究，已建成多個關鍵技術平台，包括基于結構的抗原設計技術平台、基因工程和蛋白表達技術平台、疫苗工程化技術平台和重組疫苗效力評價技術平台，並且擁有大腸杆菌、酵母細胞和CHO細胞三個表達體系。
公開資料顯示，“康樂衛士”研發團隊由全球首個解析HPV病毒結構的病毒學家陳小江教授（哈佛大學博士、美國南加州大學終身教授、南加州大學分子結構生物學和納米生物物理學中心主任）領銜，以劉永江、張海江等優秀專家爲骨幹。陳小江是“康樂衛士”創始人之一，他與大學好友劉永江等人于2008年創立“康樂衛士”。
截至2022年3月末，“康樂衛士”擁有10個重組人用疫苗在研項目，但目前尚無疫苗産品上市銷售。其中，三價、九價HPV疫苗進入Ⅲ期臨床，九價HPV疫苗（男性適應症）進入Ⅰ期臨床，十五價HPV疫苗研究申請獲批，二價新冠疫苗、多價諾如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、帶狀疱疹疫苗、多價手足口病疫苗和脊髓灰質炎疫苗等項目僅爲臨床前研究。
“康樂衛士”九價HPV疫苗于2021年9月完成Ⅲ期臨床試驗受試者入組，計劃于2025年完成第6次病例監測隨訪後進行Ⅲ期臨床試驗期中分析，預計于2026年底提交上市注冊申報。
2020年，“康樂衛士”與雲南滇中新區管理委員會等簽署《重組疫苗臨床及産業化基地項目投資協議》及相關補充協議，擬通過“股權投資、廠房代建”的模式在滇中新區建設重組疫苗臨床及産業化基地。該項目總投資約11億元，擬建設HPV疫苗（三價、九價）生産車間、重組多價諾如病毒疫苗生産車間等。
在“股權投資”方面，“康樂衛士”于2020年通過定向增發募集6.5億元，用于昆明康樂股權投資、HPV疫苗（九價、三價）臨床費用、HPV三價疫苗生産車間建設及設備購置費用等。
其中，滇中新區旗下的雲南省滇中産業發展集團認購資金1億元，昆明市國資委、康旅集團等出資的昆明遠望健康産業股權投資基金合夥企業（有限合夥）認購資金5000萬元，昆明市國資委、高新區管委會等出資的豐德醫學科技有限公司認購資金2000萬元。該次定增完成後，三者持股比例分別爲4.66%、2.33%、0.93%，遠望基金還獲得1名董事提名權。
此次定增還對“股份回購”做了約定。若“康樂衛士”未如期取得臨床試驗中期報告、2024-2025年累計扣非淨利潤低于8000萬元等，上述三方有權要求“康樂衛士”以本金+按年化收益率8%（單利）計算的投資收益總額回購所持股份。
在“廠房代建”方面，“康樂衛士”與滇中産業發展集團全資子公司滇中恒昇簽署了協議。滇中恒昇作爲代建方出資不超過2.3億元用于建設該項目，與“康樂衛士”共同成立SPV公司——雲南滇中立康實業開發有限公司（滇中恒昇持股99%、“康樂衛士”持股1%），同時約定“康樂衛士”最遲不晚于2026年末完成代建方股權的回購。
“康樂衛士”還借助“金磚國家合作框架”打通了海外市場。昆明是“金磚國家技術轉移中心”所在地，“康樂衛士”與俄羅斯制藥集團（R-Pharm,JSC，俄羅斯最大的醫藥公司之一）于2021年5月在昆明簽訂合作協議，俄藥集團可使用“康樂衛士”的九價HPV疫苗生産技術和活性藥物成分在俄羅斯境內進行九價HPV疫苗的臨床開發、生産和商業化。其中，俄藥集團需在2022年10月1日前開始成年女性九價HPV疫苗的Ⅲ期臨床試驗。
“康樂衛士”2022年初公告稱其擬在北交所上市，目前其上市審核狀態爲“已問詢”。其擬通過本次上市，募集資金35億元用于研發及補充流動資金。值得注意的是，除11億元用于HPV疫苗研發，還有2.3億元將作爲昆明生産基地的回購資金。
