卵巢癌死亡率高居婦科惡性腫瘤首位。大部分卵巢癌患者直到晚期才被確診，在過去的幾十年裏，晚期卵巢癌病人的標准治療方案是使用細胞減滅術與鉑類等化療藥物相結合，五年總生存率在30％-50％之間【1】。盡管大多數患者對一線化療反應良好，但超過75％的患者會在5年內出現耐藥並複發【2】。因此，亟需開發新的治療策略提高晚期卵巢癌患者生存率。
癌症基因組圖譜（TCGA）數據顯示約30%晚期卵巢癌病人存在MAPK信號通路過度活化【3】，提示MAPK信號通路可能是卵巢癌的潛在藥物靶標。Trametinib是一種ATP非競爭性的二代MEK1/2抑制劑（MEKi），具有高特異性，已于2013年通過FDA批准用于臨床治療晚期黑色素瘤，鑒于其顯著的臨床療效，有望用于其他存在MAPK信號通路異常激活的腫瘤包括卵巢癌的治療。目前已有多項臨床試驗和基礎研究表明MEKi對卵巢癌有良好治療效果，如多項臨床試驗結果顯示MEKi可以有效緩解低級別漿液性卵巢癌患者的病情【4】。此外，有研究指出MAPK信號通路的異常活化可作爲高級別漿液性卵巢癌患者的不良預後指標【5】。然而，目前鮮少有文章對MEKi在晚期卵巢癌治療中的療效進行系統評估的研究。
2021年8月31日，中山大學腫瘤防治中心、華南腫瘤學國家重點實驗室的譚靜組在The Journal of Clinical Investigation在線發表了題爲：Targeting Enhancer Reprogramming to Mitigate MEK Inhibitor Resistance in Preclinical Models of Advanced Ovarian Cancer 的研究論文，該研究綜合利用晚期卵巢癌模型構建、大規模測序及功能實驗驗證，系統地探究了MEK 抑制劑在卵巢癌中的治療潛能，闡明了MEK抑制劑的耐藥機制，即增強子重編程介導了MAPK信號通路的負調控基因的表達下調，進而導致MAPK信號通路的重新激活，並最終提出了聯合HDAC抑制劑有效克服MEK抑制劑耐藥的治療策略。
爲系統研究MEK抑制劑對卵巢癌的抗腫瘤活性及臨床相關性，研究者首先構建了20株患者來源的晚期卵巢癌原代細胞，並檢測了這些原代細胞以及商業化細胞株對MEK抑制劑的敏感性，結果顯示MEK抑制劑能有效地抑制卵巢癌增殖及誘導凋亡，具有較好的抗腫瘤活性，同時也存在耐藥現象。爲探索其耐藥機制，研究者對比了敏感和耐藥細胞株經Trametinib處理後MAPK通路的活性變化，發現相比于敏感細胞，耐藥細胞中ERK活性經Trametinib處理後下降不明顯，且其活性隨著處理時間的延長有比較明顯的恢複，提示卵巢癌對MEK抑制劑耐藥可能與腫瘤MAPK信號通路的重新活化有關。研究者對COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)和CCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia) 數據庫分析發現，在耐藥和藥敏的卵巢癌細胞株中MAPK信號通路相關基因的突變無顯著差異，表明遺傳突變並未參與MEKi的固有耐藥和獲得性耐藥，而表觀遺傳的改變可能介導了MAPK信號通路的重新激活。此外，研究者也在兩株獲得性耐藥細胞株中看到相似的現象，即在獲得性耐藥細胞株中也存在明顯的ERK活性的重新激活以及MAPK信號通路相關基因的突變在藥敏及獲得性耐藥細胞中無顯著差異，進一步說明表觀遺傳調控可能介導了耐藥細胞中MAPK信號的重新活化。
爲此，研究者通過Chip-seq檢測耐藥細胞株和敏感細胞株在表觀遺傳水平上的差異，發現在耐藥細胞中存在顯著的增強子重塑，通過與RNA-seq數據整合分析發現增強子H3K27ac的變化與轉錄水平的表達的倍數變化高度一致，同時MAPK信號通路被顯著富集。值得注意的是，在耐藥細胞中，增強子H3K27ac信號下調的基因主要參與了MEK/ERK信號負反饋抑制調控,提示MAPK通路的負調控因子的下調可能參與MEK抑制劑的耐藥。此外，通過表觀遺傳小分子藥物篩選， 研究者進一步發現多數HDAC抑制劑均可顯著克服MEK抑制劑耐藥，且可以逆轉耐藥細胞株中ERK的重新激活。進一步研究發現HDAC抑制劑是通過改變增強子重編程，上調MAPK負調控因子的表達，從而抑制耐藥細胞株ERK的恢複，最終逆轉MEK 抑制劑的耐藥。體內實驗也進一步證實了HDAC抑制劑和Trametinib聯合的協同抗腫瘤作用。
綜上所述，研究者系統研究了MEK抑制劑在晚期卵巢癌臨床模型中的治療有效性，同時也闡明了MEK抑制劑的耐藥與增強子重編程導致的ERK信號通路重新激活有關。HDAC抑制劑可以通過逆轉增強子重編程克服對Trametinib的耐藥性,同時靶向表觀遺傳通路和MAPK信號通路可能爲晚期卵巢癌提供一種有效的治療策略。
增強子重編程介導MEK抑制劑在晚期卵巢癌治療耐藥
中山大學腫瘤防治中心譚靜研究員爲本論文的唯一通訊作者，劉詩妮博士生，鄒瓊技術員以及陳潔平博士後爲本文的共同第一作者，本研究還得到了中山大學腫瘤防治中心婦科的劉繼紅主任，熊櫻主任以及來自新加坡基因組研究院于強教授和新加坡國立癌症中心的Bin-TeanTeh教授的大力支持。
譚靜研究員長期致力于結合腫瘤遺傳與表觀遺傳學探討腫瘤治療耐藥的分子機制及新型分子標志物的鑒定，新型抗癌藥物平台構建和篩選等的研究。近年來的研究成果發表在Cancer Discovery、Cancer Cell、Nature Genetics、The Journal of Clinical Investigation、Leukemia、Advanced Science、Genes & Development、Cancer Research等一系列高水平國際期刊上。譚靜團隊常年誠聘博士後。
