2020年2月27日，針對早期三陰性乳腺癌新輔助治療的III期臨床試驗KEYNOTE-522研究的部分結果在《新英格蘭醫學雜志》發表。
高危的早期三陰性乳腺癌通常與早期複發和高死亡率相關。新輔助治療是首選的治療方法，是指局部治療前，比如手術或者放療前的治療，可潛在提高腫瘤的可切除性及保乳的可能性。在新輔助治療後達到病理完全緩解（pCR）的患者可能會有更長的無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）。因此，常規指南支持用pCR作爲早期三陰性乳腺癌新輔助治療臨床試驗的終點。
半分鍾讀全文
- 國際多中心隨機雙盲安慰劑對照三期臨床研究KEYNOTE-522入組了 II或III期三陰性乳腺癌患者1174例，按2∶1的比例隨機分爲帕博利珠單抗+化療組和安慰劑+化療組進行術前新輔助治療。
- 經過中位15.5個月的隨訪，截至2018年9月24日首次中期分析結果顯示，對于早期三陰性乳腺癌患者，無論PD-L1是否陽性，帕博利珠單抗＋新輔助化療與安慰劑＋新輔助化療相比，病理完全緩解比例顯著較高。
帕博利珠單抗（Pembrolizumab，Keytruda，默沙東MSD），細胞程序性死亡受體1（PD-1），屬于單克隆抗體，在II期臨床試驗KEYNOTE-086研究和Ib期臨床試驗KEYNOTE-012研究中發現其對三陰性乳腺癌具有抗腫瘤活性，且毒性作用比較輕微，尤其是作爲一線治療時。免疫檢查點抑制劑與化療聯合，可以增加腫瘤特異性抗原的釋放，增強內源性抗癌免疫反應。Ib期臨床試驗KEYNOTE-173研究初步結果顯示，帕博利珠單抗聯合化療的新輔助治療，無論有沒有卡鉑，對局部晚期三陰性乳腺癌患者都具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，且不會嚴重增加毒性作用。在II期臨床試驗I-SPY2研究中，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌患者分爲兩組，分別接受帕博利珠單抗聯合新輔助化療或單獨使用新輔助化療，帕博利珠單抗聯合新輔助化療組pCR率要高于單獨使用新輔助化療組。
這項由英國倫敦大學瑪麗王後學院、西班牙馬德裏凱龍醫療集團、巴塞羅那大學、美國默克、耶魯大學癌症中心、洛杉矶西達賽奈醫學中心、貝勒大學、德克薩斯腫瘤學協作組、德國埃森中心醫院、馬爾堡大學、慕尼黑大學、埃爾朗根紐倫堡大學、柏林赫利俄斯醫院、瑞典卡羅林學院、韓國成均館大學三星首爾醫院、澳大利亞悉尼大學、日本北海道癌症中心、葡萄牙尚帕利莫基金會臨床中心、新加坡國家癌症中心、新加坡國立大學共同參與的KEYNOTE-522 III期臨床試驗報告，比較了早期三陰性乳腺癌術前新輔助化療±帕博利珠單抗至最終手術時的pCR（定義爲ypT0/Tis ypN0，即無乳腺浸潤癌且淋巴結陰性）患者比例，及其安全性。
方法
入組要求
1、年滿18周歲；
2、所有病竈都確診爲三陰性乳腺癌（根據美國臨床腫瘤學會指南-美國病理學家學院的定義）；
3、新診斷，且沒有接受過治療；
4、根據放射影像學和臨床評估，沒有內髒轉移（T1c N1-2，或T2-4 N0-2，根據美國癌症聯合委員會第7版的主要腫瘤和區域淋巴結分期標准）；
5、體力狀況ECOG評分爲0或者1；
6、各器官功能正常。
研究方法
這是一項隨機、雙盲的III期臨床試驗，符合要求的初治三陰性乳腺癌患者按2：1隨機分爲帕博利珠單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組，都將接受兩個階段的治療（新輔助治療階段和輔助治療階段）。
在新輔助治療階段，患者先接受4個周期的帕博利珠單抗或安慰劑+紫杉醇+卡鉑的治療，再接受4個周期的帕博利珠單抗或安慰劑+阿黴素/表柔比星+環磷酰胺的治療。
確定性手術後，是輔助治療階段，患者按指示接受放射治療，並每3 周接受一次帕博利珠單抗或者安慰劑治療，持續至多9個周期。疾病進展或者複發，或者出現無法接受的毒性反應則停止治療。
評估及終點
評估pCR、EFS，進行PD-L1表達檢測，並監測不良事件的發生。
2個主要終點是pCR，定義爲明確手術時的病理分期ypT0/Tis ypN0，以及在意向治療人群中的EFS。次要終點是其他定義的pCR（例如ypT0 ypN0 and ypT0/Tis），所有定義的腫瘤PD-L1陽性患者的pCR，腫瘤PD-L1陽性的EFS，以及所有患者和腫瘤PD-L1陽性患者的OS。評估所有至少接受一個階段試驗，或進行了手術，或者兩者都接受的患者在新輔助治療和輔助治療時期的安全性。
結果
2017年3月至2018年9月，來自21個國家的181個地區的1174名患者被隨機分配到帕博利珠單抗+化療組（n=784）和安慰劑+化療組（n=390），兩治療組的患者基本特征和疾病特征均衡可比。
2019年4月24日第二次中期分析時，中位隨訪時間15.5個月（2.7~25.0個月），1167位患者接受了第一階段新輔助治療，1095位患者接受了第二階段的新輔助治療，1138位患者接受了明確的手術，861位患者接受了輔助治療。兩組的中位治療持續時間分別爲51.1周（0.1~88.4周）和54.1周（0.1~79.3周）。化療中位注射劑量兩組相似。
有效性
對病理學完全緩解（pCR）的首次分析顯示（數據截止2018年9月24日），首批接受隨機分組的602位患者中，帕博利珠單抗聯合化療組（n=401）和安慰劑聯合化療組（n=201）分別有64.8%和51.2%的患者達到CR（病理分期ypT0/Tis ypN0）（治療差異13.6%，P<0.001）。根據中期分析預先設定的統計標准P=0.003，帕博利珠單抗聯合化療組的pCR率要顯著高于安慰劑聯合化療組。其他定義的pCR率也獲得了一致的結果。（表2）
表2：根據病理分期的病理學完全緩解率
帕博利珠單抗聯合化療在腫瘤PD-L1陽性亞組的獲益與總人群一致。在PD-L1陽性和陰性患者中，接受帕博利珠單抗聯合化療和安慰劑聯合化療的病理完全緩解率（病理分期ypT0/Tis ypN0）分別爲68.9% vs 54.9%，45.3% vs 30.3%。（圖1）
圖1：病理學完全緩解的患者百分比差異的亞組分析
關于EFS，Kaplan-Meier分析顯示，無疾病進展、無局部或遠處複發、無第二原發腫瘤患者的18個月生存率在帕博利珠單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組分別爲91.3%和85.3%（HR 0.63; 95% CI, 0.43~0.93)），帕博利珠單抗聯合化療組獲益更多。最常見的不良事件是遠處複發。（圖2）
圖2：意向治療人群無事件生存期的Kaplan-Meier分析
安全性
在新輔助治療階段，與治療相關的任何等級的不良事件發生率，帕博利珠單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組分別是99.0%和99.7%。3級以上治療相關的不良事件發生率兩組分別是76.7%和72.2%。治療相關的嚴重不良事件發生率兩組分別是32.5%和19.5%，最常見的是粒細胞減少性發熱（14.6% vs 12.1%），貧血 (2.6% vs 2.1%)，發熱pyrexia （2.6% vs 0.3%）。
大多數所關注的治療相關性不良事件發生在新輔助治療階段。在輔助治療階段發生的治療相關性不良事件發生率兩組分別是48.1%和43.0%。而治療相關性死亡帕博利珠單抗聯合化療組是3例（0.4%），安慰劑聯合化療組是1例（0.3%）。
圖3：第二次中期分析中新輔助治療階段發生的不良事件。
討論
在這項針對初治的早期三陰性乳腺癌的隨機III期試驗中，在確定手術時，帕博利珠單抗聯合化療組的pCR率明顯高于安慰劑聯合化療組。帕博利珠單抗聯合化療在pCR率上的獲益在各個亞組之間基本一致，包括PD-L1表達的亞組。這個結果與先前的IMpassion130試驗不同。這可能與不同的藥物，不同的抑制途徑，疾病分期，PD-L1通路等各方面因素有關。
這個結果與先前的帕博利珠單抗用于新輔助治療的研究一致。針對局部晚期三陰性乳腺癌新輔助治療的Ib期研究KEYNOTE-173，和II期研究I-SPY2都獲得了一致的結果。而將PARP抑制劑添加到標准新輔助治療化療方案中未觀察到類似獲益。這些結果表明，在新輔助化療中添加免疫檢查點抑制劑可能會提高三陰性乳腺癌患者pCR的比例。
這次試驗中，帕博利珠單抗聯合化療組中觀察到的不良事件與之前已知的含鉑新輔助化療對早期三陰性乳腺癌的安全性和帕博利珠單抗單藥治療的已知安全性是一致的。增加帕博利珠單抗沒有增加化療相關毒性。
洋蔥小結
總之，在含鉑類藥的新輔助化療方案中加入帕博利珠單抗後，三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率顯著提高，包括PD-L1表達低的亞組，副作用已知且可控。給三陰性乳腺癌的治療帶來了新希冀！
