4月9號，制藥巨頭默沙東（MERCK）隆重宣布：PD-1抗體Keytruda單藥一線治療局部晚期或轉移性無突變NSCLC的關鍵III期KEYNOTE-042研究到達主要終點。相比鉑類藥物化療，Keytruda可顯著延長PD-L1表達陽性（表達水平≥1%）患者的總生存期，副作用也應該更小。具體的臨床數據，會在稍後的腫瘤會議中公布，敬請期待。
此前，FDA已經批准了Keytruda用于PD-L1表達大于50%的肺癌患者一線治療。這次臨床數據表明：只要是PD-L1陽性的無突變肺癌患者，一線治療可以不再使用副作用較大的化療，而是直接使用副作用更小，生存期更長的PD-1抗體藥物。
KEYNOTE-042重磅數據！
KEYNOTE-042是一項國際性、隨機、開放標簽的3期研究，比較了KEYTRUDA單藥與標准鉑類化療治療局部晚期或轉移性PD-L1陽性（腫瘤比例評分TPS≥1% ）NSCLC患者的療效。這些患者沒有EGFR或ALK腫瘤突變，且沒有接受過針對晚期疾病的全身治療。主要終點是依次評估TPS≥50%，≥20%和≥1%的OS。次要終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。
實驗設計：
該研究共招募了1274名患者，按1：1的比例隨機接受KEYTRUDA（每三周200 mg固定劑量）單藥治療，或由研究人員選擇的鉑類化療：對鱗狀NSCLC患者進行卡鉑加紫杉醇治療，對非鱗癌NSCLC患者進行卡鉑加培美曲塞治療。
實驗結果：
相比鉑類藥物化療，Keytruda可顯著延長PD-L1表達陽性（表達水平≥1%）患者的總生存期。具體數據會在即將召開的AACR2018年會上公布。
至此，無論PD-1/PD-L1單藥還是聯合化療均在臨床研究中取得了OS獲益數據。在非小細胞肺癌的一線治療中，PD-1挑戰化療大獲全勝！
keytruda獲批的適應症彙總！
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FDA批准時間 |
適應症 |
使用劑量 |
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2014年9月4日 |
不可切除或轉移性黑色素瘤及ipilimumab治療後病情進展的BRAF V600E突變患者 |
2 mg/kg ，30分鍾以上靜脈注射，每三周注射一次 |
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2015年10月2日 |
PD-L1陽性、含鉑化療進行或術後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者 |
2 mg/kg ，30分鍾以上靜脈注射，每三周注射一次 |
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2016年8月5日 |
治療含鉑化療後出現局部進展的複發或轉移性頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC） |
200mg，30分鍾以上靜脈注射，每三周注射一次 |
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2017年3月14日 |
治療難治性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人和兒科患者，或經三次以上治療複發的患者 |
成人：200mg 兒童：2 mg/kg（最多200mg） 每三周注射一次 |
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2017年5月10日 |
聯合培美曲塞和卡鉑治療以前未經治療的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC） |
200mg，每三周注射一次，直到病情進展或出現不可耐受的毒性，或持續治療達到兩年 |
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2017年5月18日 |
一線治療不合適鉑類藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌，以及二線治療鉑類藥物化療後疾病進展或術前/術後接受鉑類藥物化療12個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌 |
200mg，30分鍾以上靜脈注射，每三周注射一次 |
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2017年5月23日 |
治療後出現進展且無其他治療方案的無法切除或轉移的微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修複缺陷（dMMR）的成人或兒童實體瘤患者，或同時包括在先前接受氟嘧啶類化療藥物、伊立替康以及鉑化療後疾病進展的高度微衛星不穩定(MSI-H)或錯配修複缺陷(dMMR)的結直腸癌患者 |
成人：200mg 兒童：2 mg/kg（最多200mg） 每三周注射一次。 直到病情進展或出現不可耐受的毒性，或持續治療達到兩年 |
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2017年9月22日 |
治療複發性局部晚期或轉移性胃癌及胃食管交界處腺癌(GEJ)的患者。且腫瘤表達PD-L1的患者 |
200mg，30分鍾以上靜脈注射，每三周注射一次，直到病情進展或出現不可耐受的毒性，或持續治療達到兩年 |
國內即將上市，患者必知的十大問題！
2月11日，默沙東PD-1單抗Keytruda的上市申請（JXSS1800002）獲得CDE承辦受理。同時Keytruda有了一個響亮的中國名字–帕博利珠單抗注射液。這意味著這款風靡全球的抗癌藥即將登陸國內，造福無數的腫瘤患者！
隨著PD-1令人驚豔的臨床數據及獲批的臨床適應症越來越多，不少患者已經通過各種渠道，如請香港、美國、新加坡遠程會診購藥，那麽患者在使用前，一定要了解關于PD-1的幾大問題，全球腫瘤醫生網醫學部爲各位癌友總結了十大常見問題，僅供參考。
1已上市的PD-1抑制劑有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：
Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）；
Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；
Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥）；
Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）；
Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。
截止目前，已有3種PD-1抑制劑向中國食品藥品監督管理總局提交了上市申請，預計會在2018年在大陸地區上市。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）、keytruda（簡稱K藥，中文名稱帕博利珠單抗），信達公司生産的PD-1抗體信迪單抗（曾用名：IBI308）。此外，還有恒瑞、君實、百濟等十幾家國産的PD-1抑制劑，正在開展臨床試驗，排隊等著上市。
2PD-1抑制劑已經批准的適應症有哪些？
自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經被美國FDA正式批准用于：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛星高度不穩定（MSI-H）的實體瘤。詳情可以查看：兩張表掌握：腫瘤免疫治療抗PD-1/PD-L1藥物信息
此外，PD-1抑制劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。
3PD-1抑制劑療效究竟如何？
在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制劑有效率偏低，爲何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現臨床治愈，也就是說五年、十年不複發、不進展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑制劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
4如何有效預測PD-1抑制劑的療效？
PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能夠最終獲益，醫學人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫生參考：
（1） PD-L1表達
PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。
研究發現，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那麽使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成爲預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發現，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作爲首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。
（2） MSI（微衛星）檢測
微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況，與腫瘤的發生密切相關。
研究表明，如果腫瘤組織中微衛星處于高度不穩定的狀態，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）和微衛星穩定的狀態（MSS）。所以，MSI-H就成爲了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物。
（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測
腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯合治療的人群中，三組的有效率分別爲62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別爲：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。
（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測
通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。
5PD-1抑制劑有哪些常見的副作用，如何處理？
常見的流感樣症狀：對症處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。
甲狀腺問題：可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環磷酰胺、黴紛酸脂等免疫抑制劑。
發生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。
6PD-1抑制劑即將在國內上市，價格如何？
據統計，從2014年7月到現在，PD-1抑制劑藥物已經在包括日本、美國、歐美、澳大利亞和中國香港在內的全球60多個地區上市，全球無數的瘤患者已經受益于這種抗癌新藥。預計，國內最快將在2018年中下旬上市。而費用無疑是患者最關心的問題之一。
以一個50kg、標准體重的病友爲例，K藥的用量是100mg，3周一次，每月的花費大約在3-4萬元；O藥的用藥是150mg，2周一次，每月的花費大約在4-6萬左右。
國産信達制藥提交的第一款國産PD-1抑制劑，價格或許每年10萬元。加上百時美以及這次默沙東的PD-1抑制劑，2018年可能會有三款PD-1抑制劑在國內上市，價格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。在國內上市後，全球腫瘤醫生網醫學部將爲大家第一時間報道。
7癌症患者如何獲得PD-1？
因此，目前獲得PD-1抑制劑，最佳的方式是參加免費的臨床試驗。
Pembrolizumab在國內登記開展的臨床試驗：
更多的臨床試驗可登錄全球腫瘤醫生網查看。
其次，就是通過跨境醫療，前往香港、澳門、日本、韓國、歐美等地購買PD-1抑制劑，目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者注射PD-1抑制劑，並協助處理相關的副作用。詳情可咨詢全球腫瘤醫生網醫學部。
8如果PD-1抑制劑起效，到底應該用多久？
目前國內外，標准的方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次後，酌情停藥或調整劑量和間隔。
9PD-1耐藥後，癌症患者應該怎麽辦？
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麽選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換爲放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
10使用PD-1抑制劑，有哪些注意事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、幹燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。
其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。
祝各位癌友都能找到最佳治療方案，早日康複！
參考資料：
http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-monotherapy-met-primary-endpoint-phase-3-keyno
https://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-pembrolizumab-improves-survival-at-lower-pdl1-threshold
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