BioDaily 試驗版
關注生物醫學和生命健康最新前沿技術。今天是BioDaily試驗版，主要內容包括急性心肌梗死的治療、人的記憶導航、2019-nCoV 、NIR-II熒光成像和光熱治療、熒光探針、胃癌起源、年輕帕金森治療等領域，請讀者參考閱讀。
注：科學研究是一個逐步認識世界的過程，如未經說明，以下內容僅爲實驗室研究結果，不代表真理。
1. Science Advances：抗體藥物靶向受損心髒的新方法
急性心肌梗死(AMI)誘導一種無菌炎症反應，促進進一步的心髒損傷和促進不利的心髒重塑。白細胞介素-1受體(IL-1β，IL-1β)在急性心肌梗死引起的無菌炎症反應中起核心作用。因此，阻斷IL-1β是治療急性心肌梗死的一種有前途的策略。然而，傳統的IL-1β阻滯劑缺乏靶向性。這增加了嚴重副作用的風險。爲了解決這個問題，北卡羅萊納州立大學的程柯教授等研究人員，制備了攜帶抗IL-1β抗體的血小板微粒(PM)來中和急性心肌梗死後的IL-1β，並防止不良的心髒重構。結果表明，以梗死爲靶點的PM可以與損傷的心髒結合，增加損傷心髒中抗IL-1β抗體的數量。抗IL-1β血小板PM(IL-1-PM)通過中和IL-1β，降低IL-1β介導的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活性，保護心肌細胞免于凋亡。該研究結果表明，IL-1-PM是一種很有前途的心髒解毒劑，可以在急性心肌梗死時清除細胞毒性IL-1β，並誘導治療性心髒修複。
Zhenhua Li, Shiqi Hu, Ke Huang, et al. Targeted anti–IL-1β platelet microparticles for cardiac detoxing and repair. Science Advances, 2020.
DOI: 10.1126/sciadv.aay0589
https://advances.sciencemag.org/content/6/6/eaay0589
2. Cell Reports：人腦對記憶和導航是如何實現的？
脾後皮質（RSC）對于記憶和導航至關重要，但這些功能所依據的神經代碼仍然未知。近日，密歇根大學的Omar J.Ahmed等研究人員，研究表明鼠標顆粒RSC的第2/3層（L2 / 3）中最突出的細胞類型是過度興奮的小錐體細胞。這些細胞具有較低的流變堿（LR），高輸入電阻，缺乏尖峰頻率適應性，並且尖峰寬度介于相鄰的快速尖峰（FS）抑制神經元和規則尖峰（RS）興奮性神經元之間。 LR細胞是興奮性的，但很少突觸到鄰近的神經元上。相反，L2 / 3是前饋而不是反饋的抑制爲主的網絡，在FS細胞之間以及從FS到LR神經元之間具有緊密的連接。 LR而非RS細胞的生物物理模型精確且連續地編碼來自傳入的關節後頭部方向細胞的持續輸入。因此，LR神經元的獨特內在特性可以支持在RSC中多個時間尺度上編碼信息所需的精度和持久性。
Ellen K.W.Brennan, Shyam Kumar Sudhakar, Izabela Jedrasiak-Cape, et al. Hyperexcitable Neurons Enable Precise and Persistent Information Encoding in the Superficial Retrosplenial Cortex. Cell Reports, 2020.
DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.093
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719317589
3. medRxiv：2019-nCoV 受體ACE2的雙重作用及潛在治療策略
2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎引起嚴重的呼吸道疾病。血管緊張素轉換酶2(ACE2)是SARS-CoV的受體，也被認爲是2019-nCoV的受體。矛盾的是，ACE2在肺中的表達通過減弱腎素-血管緊張素系統來保護小鼠免受SARS-CoV刺突蛋白誘導的肺損傷。在腸道中，ACE2還通過維持氨基酸穩態、抗菌肽表達和腸道微生物生態來抑制腸道炎症。通過對對照組和結腸炎或炎症性腸病(IBD)患者的單細胞RNA測序數據的分析，廣州醫科大學張玉霞、張彥與中山大學羅海彬等研究人員，發現ACE2在結腸細胞中的表達與病毒感染、天然免疫和細胞免疫調節基因呈正相關，而與病毒轉錄、蛋白翻譯、體液免疫、吞噬功能和補體激活呈負相關。綜上所述，研究人員認爲ACE2可能在介導2019-nCoV感染的易感性和免疫性方面起雙重作用。
Jun Wang, Shanmeizi Zhao, Ming Liu, et al. ACE2 expression by colonic epithelial cells is associated with viral infection, immunity and energy metabolism. medRxiv, 2020.
DOI: 10.1101/2020.02.05.20020545
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020545v1
4. ACS Nano：半導體聚合物納米粒子作爲診療系統用于NIR-II熒光成像和光熱治療
將第二近紅外窗口(NIR-II，1000-1700 nm)的熒光成像與安全激光強度下的光熱治療(PTT)相結合的診療系統在臨床前研究和臨床實踐中具有巨大的潛力，但開發具有足夠的有效NIR-II亮度和優異的光熱性能的此類系統仍具有挑戰性。在此，浙江大學錢駿、浙江工業大學胡青蓮、中國科學院上海藥物研究所陳浩、南京工業大學劉傑等人報道了一種基于半導體聚合物納米粒子(L1057 NPs)的診療系統，用于在980 nm激光照射下進行NIR-II熒光成像和PTT，分別具有低(25 mW/cm2)和高(720 mW/cm2)的激光通量。綜合考慮消光系數、量子産率和近紅外Ⅱ區發射比例等多個參數，L1057 NPs比大多數報道的有機近紅外II熒光團具有更高的有效近紅外II亮度。高亮度，再加上良好的穩定性和良好的生物相容性，可以實時顯示全身和腦血管，並以高清晰度檢測缺血性中風和腫瘤。L1057 NPs具有優異的光熱性能和在980 nm處的高的最大允許曝光極限，可在安全的激光通量下用于腫瘤的PTT。本研究表明，L1057 NPs在安全的激光通量下是一種優良的NIR-II成像和PTT診療系統，在生物醫學領域具有廣闊的應用前景。
Yanqing Yang, Xiaoxiao Fan, Ling Li, et al. Semiconducting Polymer Nanoparticles as Theranostic System for Near-Infrared-II Fluorescence Imaging and Photothermal Therapy under Safe Laser Fluence, ACS Nano, 2020.
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00043
5. Anal. Chem：钌基複合物熒光探針用于對自聚合的澱粉樣蛋白進行實時監測
自聚合的澱粉樣蛋白 (Aβ)組成的不溶性纖維是老年癡呆症的主要標志物。對纖維生長進行實時監測對于闡明聚集的機制和發現治療靶點來說至關重要。目前已有的方法包括核磁共振、電子顯微鏡(EM),原子力顯微鏡(AFM)和全內反射熒光顯微鏡(TIRFM)等，然而這些方法都無法在不受任何幹擾和生理條件下對聚集進行實時監測。暨南大學王璐副教授、廣東工業大學于會娟副教授和余林教授合作構建了一個钌基複合物熒光探針Ru-fipc,它可以與所有的Aβ形式進行結合,包括單體，低聚物和原纖維等，而且不會擾亂其發生聚集。實驗將該探針與激光共聚焦顯微鏡進行結合使用，可以在單個纖維水平上清晰、准確地對整個聚集過程進行成像。並且Ru-fipc也可用于監測非常早期的成核和低聚化過程，而這也被認爲是Aβ産生神經毒性的關鍵步驟。這也是首次有研究成功地開發了可以對Aβ聚合進行實時監測的熒光探針，從而爲研究神經退行性疾病的發病機制和發現治療靶點提供了一個有重要價值的新型工具。
Hui-juan Yu, Lu Wang, Lin Yu. et al. Real-Time Monitoring of Self-Aggregation of β‑Amyloid by a Fluorescent Probe Based on Ruthenium Complex. Analytical Chemistry. 2020
DOI: 10.1021/acs.analchem.9b03566
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.9b03566
6. Nature：SPEN 調控了X染色體失活（XCI）的轉錄和表觀遺傳機制
Xist是長非編碼RNA在表觀遺傳調控中發揮功能的經典範例，盡管其在很大程度上仍無法解釋X染色體失活的機制。最近發現了幾種與Xist RNA結合的蛋白質，包括轉錄阻抑因子SPEN，其丟失與多個位點的XCI缺陷有關。近日，德國歐洲分子生物學實驗室Edith Heard等研究人員，發現在小鼠中轉錄抑制因子SPEN是體內XCI的關鍵協調器，並闡明了其作用機理。研究人員發現SPEN對于著床前小鼠胚胎和胚胎幹細胞中X染色體基因沉默起始至關重要的作用。SPEN對于維持神經祖細胞中XCI也是必不可少的，盡管它顯著降低了逃避XCI基因的表達。SPEN在Xist的上調後立即被募集到X染色體，並靶向活性基因的增強子和啓動子區。基因沉默後，SPEN會迅速從染色質上脫離，這表明SPEN在染色質上的結合是需要主動轉錄的。研究人員認爲SPOC結構域是SPEN基因沉默的主要效應物，並證明SPOC與Xist RNA的結合足以介導基因沉默。研究人員鑒定了SPOC的蛋白質伴侶，包括NCoR/SMRT、m6A RNA甲基化機制、NuRD複合物、RNA聚合酶II和參與轉錄起始和延伸調控的因子。研究人員猜想SPEN充當XCI起始的分子整合劑，在活性增強子和啓動子區域，將Xist RNA與轉錄調控以及核小體重塑和組蛋白去乙酰化酶連接起來。
Franois Dossin, Ins Pinheiro, Jan J. ylicz, et al. SPEN integrates transcriptional and epigenetic control of X-inactivation. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-020-1974-9
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1974-9
7. Nature：AQP5豐富了對遠端胃中的幹細胞和胃癌起源的認知
LGR5標記了小鼠幽門胃腺體基部的成年上皮幹細胞，但是由于缺乏可用于其分離和驗證的表面標記物，因此其等效的人類幹細胞群體仍然未知。在腸道癌的小鼠模型中，WNT途徑過度激活後，LGR5 +腸道幹細胞是癌症細胞的主要來源。然而，WNT信號通路失調後幽門LGR5 +幹細胞對胃癌進展的作用是未知的。近日，新加坡科技研究局Nick Barker等研究人員，通過沿小鼠胃腸道LGR5 +幹細胞群體的比較分析鑒定，並在功能上驗證膜蛋白AQP5可作爲小鼠和人類成年幽門幹細胞的標志物。研究人員利用新生的Aqp5-creERT2小鼠模型發現，AQP5 +隔室內的幹細胞是WNT驅動的體內侵入性胃癌細胞的來源。此外，腫瘤駐留的AQP5 +細胞可以在體外選擇性啓動類器官生長，這表明該種細胞包含潛在的癌症幹細胞。在人類中，AQP5主要在腸道和彌漫性亞型的胃癌中（以及在這些亞型的轉移中）表達，並且與健康組織相比，常表現出細胞定位的改變。這些新近鑒定出的標記物和小鼠模型將爲破譯胃癌早期形成以及人胃幹細胞的分離和表征提供寶貴資源，這也爲臨床上利用這些細胞進行再生醫學提供了可能。
Si Hui Tan, Yada Swathi, Shawna Tan, et al. AQP5 enriches for stem cells and cancer origins in the distal stomach. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-020-1973-x
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1973-x
8. Nature Methods：用于空間分辨轉錄組研究的空間表達模式統計分析方法
在空間分辨的轉錄組研究中鑒定出表現爲空間表達模式的基因是表征複雜組織空間轉錄組圖譜的關鍵一步。近日，美國密歇根大學Xiang Zhou等研究人員，提出了一種叫做SPARK的統計方法，其可從各種空間分辨轉錄組技術産生的數據中識別基因的空間表達模式。SPARK通過廣義線性空間模型直接對空間計數數據進行建模。它依靠最新開發的統計公式進行假設檢驗，可有效控制I型錯誤並具有較高的統計能力。SPARK利用基于懲罰擬似然的高效計算算法，還可以擴展到具有在成千上萬個樣本上測得的大量基因數據集。利用SPARK分析四個已發布的空間分辨轉錄組數據集，研究人員發現它的功能可能比現有方法強大十倍，並揭示了現有方法無法揭示的生物學發現。
Shiquan Sun, Jiaqiang Zhu, Xiang Zhou. Statistical analysis of spatial expression patterns for spatially resolved transcriptomic studies. Nature Methods, 2020.
DOI: 10.1038/s41592-019-0701-7
https://www.nature.com/articles/s41592-019-0701-7
9. Nature Medicine：年輕帕金森氏病的分子特征和新型的治療候選物
發病于年齡不到50歲的YOPD約占所有帕金森氏病病例的10％，盡管有些病例與已知的基因突變有關，但大多數病例與已知的基因突變無關。近日，美國西達-賽奈再生醫學研究所C. N. Svendsen等研究人員，從對照個體和沒有已知突變的年輕發病的帕金森氏病（YOPD）患者中産生了誘導性多能幹細胞。分化爲含有多巴胺神經元的培養物後，來自YOPD患者的多能幹細胞顯示出可溶性α-突觸核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的積累增加，以及溶酶體膜蛋白（如LAMP1）的豐度降低。溶酶體功能的測試激活因子表明，特定的佛波酯（例如PEP005）可降低α-突觸核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的水平，同時增加LAMP1的豐度。有趣的是，α-突觸核蛋白的減少是通過蛋白酶體降解而發生的。將PEP005遞送至小鼠紋狀體也降低了體內α-突觸核蛋白的産生。誘導型多能幹細胞來源的多巴胺能培養物在沒有已知帕金森氏病相關突變的YOPD患者中表現出相應特征，這表明該疾病可能還有其他遺傳因素。這個特征可通過特定的佛波醇酯正常化，從而使其成爲有希望的治療候選物。
A. H. Laperle, S. Sances, N. Yucer, V. J. Dardov, et al. iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nature Medicine, 2020.
DOI: 10.1038/s41591-019-0739-1
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0739-1
10. AFM：納米約束下的亞穩態磷酸锆具有優異的吸附能力，可用于水處理
通過將納米材料固定化制備具有限域結構的複合材料是克服其易團聚失活、難操作、潛在環境風險等規模化水處理應用瓶頸最爲有效的策略之一，研究限域條件下納米材料的生長規律及對汙染物去除轉化的影響對于推動創新實用型納米水處理技術具有重要意義，但目前這一方向的研究還未得到充分關注。在此，南京大學潘丙才教授研究了限域磷酸锆（ZrP）對重金屬的吸附特性。ZrP是一類常見的層狀磷酸鹽，可通過離子交換作用吸附重金屬離子。研究發現，常溫常壓下開放體系中可形成穩定的a-ZrP，但類似條件下在均孔聚合物（7.9 nm）限域空間內生長形成的ZrP出現了亞穩態的α-相。亞穩態結構的形成使得複合材料（ZrP@MPS）中P-O鍵長變短、鍵能增加，吸附重金屬行爲發生明顯改變。以典型重金屬離子Pb爲例，ZrP@MPS的吸附分配系數(Kd)可達α-ZrP的10-90倍，汙染物淨化活性顯著提高。尤爲重要的是，與α-ZrP非特異性的靜電作用不同，ZrP@MPS主要通過特異性較強的內圈配位作用實現對重金屬的吸附去除（圖1），對Pb、Cd、Ni的吸附去除受共存Ca2+幹擾較小，同等條件下α-ZrP與D001的吸附能力幾乎消失殆盡。研究還測試了限域條件下生長形成的磷酸钛（TiP）與磷酸錫（SnP），發現其對重金屬的吸附機理均從離子交換轉變爲內圈配位，吸附選擇性得到顯著提高，表明“納米限域”有望成爲一種改善納米材料尤其是磷酸鹽材料吸附選擇性的新策略。這一研究有助于深入理解複合納米材料的高效除汙機制，並可爲高性能水處理複合納米材料的研制提供理論指導與技術參考。
Xiaolin Zhang, Jialin Shen, Siyuan Pan, Jieshu Qian, Bingcai Pan. Metastable Zirconium Phosphate under Nanoconfinement with Superior Adsorption Capability for Water Treatment. Adv. Funct. Mater. 2020, 1909014.
DOI: 10.1002/adfm.201909014.
https://doi.org/10.1002/adfm.201909014
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