導語：繼抗原和退燒藥之後，腹瀉藥物再次出現搶購現象。這種現象的背後是人們對Omicron變體XBB的未知性恐慌，對二次感染新冠病毒的恐懼。XBB的獨特之處在于它是第一個通過重組而非通過單一突變，來增加新冠病毒在人類中適應性的變體，可導致更高的傳播率和免疫逃逸。要了解XBB的毒性、二次感染概率、症狀和疫苗效力，我們可以看一下已感染的國家經驗。
新加坡：XBB再感染風險高，嚴重程度低，主攻呼吸道
2022年8月13日，XBB在印度被首次發現，目前已經傳播到70多個國家，並成爲新加坡、馬來西亞等國的主要流行株。通過對主要受XBB影響國家的新增病例數和死亡人數統計，不難發現XBB並未造成感染率和死亡率激增。世界衛生組織表示，根據提交給GISAID的序列，XBB的全球患病率爲1.3%，與之前的Omicron相比，XBB感染的疾病嚴重程度並不存在實質性差異。然而，與其他Omicron亞系相比，XBB再感染風險較高。
圖1 世界衛生組織跟蹤新冠變體（圖源：[1]）
圖2 受XBB影響的國家每日新增感染人數和死亡人數（圖源：[1]）
根據新加坡衛生部消息，新加坡的XBB感染峰在2022年11月達到峰值，在感染高峰期間測序的本地新冠感染毒株均爲Omicron：77%爲XBB，12%爲BA.2及其譜系（包括BA.2.75，不包括XBB），8%爲BA.5及其譜系（不包括BQ.1）；在嚴重程度方面，XBB于2022年10月在新加坡成爲超過BA.5的主要亞變體，新冠患者的死亡率或重症監護需求沒有觀察到增加；在二次感染方面，11月上報的新增病例中，23%的患者爲二次感染。2022年9月至11月中旬，新加坡二次感染的死亡率爲每10萬例4起，低于首次感染的每10萬例35起。二次感染的重症率每10萬例232起，低于首次感染的每10萬例282起；在感染症狀方面，主要是呼吸道感染，沒有特別提及拉肚子，推薦的日常藥品主要是退燒藥、感冒藥和止疼藥。
圖3 2020年1月-2023年1月，新加坡新冠變體病例數據（圖源：新加坡衛生部）
XBB系列：迄今爲止，抵抗力最強的新冠病毒變體
日本最新發表在bioRxiv的一項研究顯示，正在全球迅速傳播的XBB是兩種毒株融合的産物：BA.2譜系的BJ.1和BM.1.1.1（BA.2.75的後代）。XBB是第一個通過不同變異病毒重組，而不是通過單一突變來增加新冠病毒在人類中適應性的變體。值得注意的是，重組斷點位于刺突的受體結合域，重組刺突的每個區域都賦予XBB刺突免疫逃避和增強的融合性，這可能導致更高的傳播率和免疫逃逸。體外實驗表明，XBB是迄今爲止對BA.2/5突破感染血清抗性最強的變異，且比BA.2.75更具融合性。但是，XBB對倉鼠的內在致病性與BA.2.75相當，甚至低于BA.2.75。
圖4 XBB系統進化分析（圖源：[2]）
01XBB的超強免疫逃逸能力源于何處？
2021年底出現的Omicron亞變體經曆了趨同進化，大部分變化發生在刺突蛋白上。這種蛋白質位于冠狀病毒之外，使其能夠穿透宿主細胞並引起感染。刺突蛋白的一些取代增加了其與ACE2或血管緊張素轉化酶2受體結合的能力，幫助它逃避免疫接種或以前感染産生的抗體。傳播效率更高的Omicron亞變體是從一個譜系中的單一突變中獲得這些取代，例如，新出現的亞變體BQ.1.1是BA.5的後代，但是XBB卻與衆不同。2022年夏季，XBB在印度附近重組而成，這種重組在以往的冠狀病毒變異體中是看不到的[2]。
02疫苗能防住XBB嗎？
The lancet發表的研究表明：與BA.5和BA.2相比，BQ.1.1和XBB在刺突蛋白的受體結合域中進行了額外的替換，這些被替換的位點是新冠疫苗抗體、以往感染抗體和治療性單克隆抗體的主要靶標。因此，BQ.1.1和XBB有效地逃避了當前由mRNA疫苗或自然感染誘導的體液免疫。BQ.1.1和XBB臨床分離株比早期omicron變體（包括BA.5和BA.2）具有更高的免疫逃避能力[3]。
03XBB二次感染的能力有多強？
Cell發表的研究顯示：來自疫苗接種者和感染者的血清對BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1的中和作用明顯受損，包括WA1/BA.5雙價mRNA疫苗加強針，均未産生針對4種Omicron XBB和BQ亞變體中任何一種的保護作用；針對BQ和XBB亞變體的滴度分別降低了13-81倍和66-155倍，遠遠超出迄今爲止觀察到的水平；能夠中和原始Omicron變體的單克隆抗體對這些新的亞變體基本上沒有活性[4]。
圖5 新冠變體BQ和XBB對抗體的超強逃避（圖源：[4]）
04XBB的超強免疫逃逸能力，現行的藥物還有效嗎？
NEJM發表的研究評估了針對omicron BQ.1.1和XBB的治療性單克隆抗體的療效。結果發現在臨床環境中，imdevimab-casirivimab、tixagevimab-cilgavimab、sotrovimab和bebtelovimab可能對BQ.1.1或XBB均無效。但是在體外，remdesivir、molnupiravir和nirmatrelvir對BQ.1.1和XBB均有效[5]。
圖6治療性單克隆抗體和抗病毒藥物對Omicron亞變體的效力（圖源：[5]）
已有前車之鑒，理性面對進入中國的XBB
目前，我國傳播的新冠病毒主要爲南方地區的BA.5.2變異株和在北方地區的BF.7變異株。但是，上海已檢出BQ.1和XBB變異毒株。根據美國疾病控制和預防中心2022年12月31日公布的數據，在上海檢測到的25份XBB變異樣本中，有3份被確定爲XBB.1.5亞變異，該亞變異在美國已占主導地位，約占美國新冠肺炎確診病例的41%。
圖7 美國新冠病毒感染毒株構成比（圖源：[6]）
世衛組織新冠技術負責人Maria Van Kerkhove博士在本周三的新聞發布會上說：“我們對XBB系列的超強傳播感染能力感到擔憂，這種病毒傳播得越多，它改變的機會就越多。XBB.1.5是迄今爲止最具傳播性的新冠病毒變種，但沒有迹象表明它比以前的主要變種更致命，與其祖先Omicron菌株一樣溫和，美國東北部的感染地區尚未記錄住院人數的上升。與其祖先毒株相比，XBB.1.5病毒的刺突蛋白發生了14種新突變，增強了它的抗體抗性。這意味著接種過疫苗或以前感染過的人更容易感染。但是，抗體只是針對新冠病毒整體免疫反應的一部分，T細胞等其他抗病毒物質也起著至關重要的作用。”
香港大學病毒學家金東燕表示：“XBB.1.5並沒有導致美國感染、住院或死亡人數顯著增加。XBB.1.5帶來的激增（如果有的話）遠小于2022年初發生的激增。不必過多擔心其毒力或二次感染的後果。”
被Nature評爲“2022年幫助塑造科學10大人物”之一的北大曹雲龍教授表示:“中國大多數人已經接種了祖先株疫苗，其誘導的體液免疫對XBB這種omicron突變株幾乎無效。感染BA.5.2或BF.7康複後，人體産生的抗體對XBB等最新變異毒株的中和能力較低。可以預見，在中國BA.5.2和BF.7感染高峰消退後，可能會出現由BQ.1.1、XBB或其他免疫逃逸能力更強的毒株驅動的感染高峰。”
針對XBB是否會導致腸道疾病，北京佑安醫院呼吸與感染科李侗曾醫生表示：“作爲新冠病毒結合細胞的主要受體，ACE2除了在肺部表達外，在腸道的含量也較高。新冠病毒各個變異株都會感染腸道粘膜細胞，但是由于個體差異會決定是否會出現腸道臨床症狀。對于最近受到關注的XBB及其進化分支，並沒有證據表明比其他毒株更容易導致嚴重腹瀉或其他胃腸道臨床表現。”
撰文|文競擇
排版|喬維鈞
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參考資料：
[1]Ngiam, Jinghao Nicholas MBBS; Al-Mubaarak, Abdurrahmaan BSc; Maurer-Stroh, Sebastian PhD, et al. Does the COVID-19 XBB Omicron subvariant signal the beginning of the end of the pandemic? Singapore Medical Journal，December 01, 2022. DOI: 10.4103/singaporemedj.SMJ-2022-180.
[2]Tomokazu Tamura , Jumpei Ito , Keiya Uriu , et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 XBB variant derived from recombination of two Omicron subvariants. bioRxiv 2022.12.27.521986; doi: https://doi.org/10.1101/2022.12.27.521986
[3]Uraki R, Ito M, Furusawa Y, et al. Humoral immune evasion of the omicron subvariants BQ.1.1 and XBB. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):30-32. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00816-7. Epub 2022 Dec 7. PMID: 36495917; PMCID: PMC9729000.
[4]Wang Q, Iketani S, Li Z, et al. Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell. 2022 Dec 14:S0092-8674(22)01531-8. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.018. Epub ahead of print. PMID: 36580913; PMCID: PMC9747694.
[5]Imai M, Ito M, Kiso M, et al. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB. N Engl J Med. 2022 Dec 7:NEJMc2214302. doi: 10.1056/NEJMc2214302. Epub ahead of print. PMID: 36476720; PMCID: PMC9749618.
[6]https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions
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