BioDaily 試驗版
關注生物醫學和生命健康最新前沿技術。今天是BioDaily試驗版，主要內容包括生物材料，納米藥物，生物醫藥，柔性器件等領域，請讀者批判閱讀。
今日特別推薦丨9.仿生皮膚讓人在VR中産生熱感覺
注：科學研究是一個逐步認識世界的過程，如未經說明，以下內容僅爲實驗室研究結果，不代表真理。
1. 【生物醫學】核小體結合的人BAF複合物結構丨Science
哺乳動物SWI/SNF家族的染色質重塑複合物BAF和PBAF調節染色質的結構和轉錄，其突變與癌症有關。近日，複旦大學徐彥輝等研究人員報道了核小體結合的人BAF複合物結構，爲人類BAF複合物的亞基組織和核小體識別提供了結構上的了解。
本文要點：
1）冷凍電鏡以3.7Å分辨率揭示了結合核小體的人BAF複合物結構。核小體被堿基和ATPase模塊夾在中間，後者被肌動蛋白相關蛋白（ARP）模塊橋接。 ATP酶馬達位于核小體DNA的近端，並且在ATP水解後將與核小體結合並沿其泵送DNA。
2）SMARCB1的C端α螺旋富含在癌症中經常突變的正電荷殘基，它介導與核小體的酸性斑塊的相互作用。ARID1A和SMARCC分別是基礎模塊組織中的結構核心和支架。
Shuang He, Zihan Wu, Yuan Tian, et al. Structure of nucleosome-bound human BAF complex. Science, 2020.
DOI: 10.1126/science.aaz9761
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/01/29/science.aaz9761
2. 【生物材料】水溶柔性有機框架可包裹和運送蛋白質丨JACS
多孔聚合物由于在分離、催化、負載以及輸運等領域具有廣闊的應用潛力因而備受關注。然而，到目前爲止多孔聚合物的研究重點是構建穩定的靜態共價有機框架，具有納米孔道的水溶性聚合物框架尚未有人報道。近日，複旦大學的Yunchang Zhang、Wei Zhou、Zhanting Li以及美國勞倫斯伯克利國家實驗室的Yi Liu等報道了一種能夠包裹和輸運蛋白質的水溶性多孔聚合物柔性框架。這種新型的水溶性柔性框架爲多孔材料的發展開辟了一個新領域。其高孔隙率、高穩定性、納米尺寸可調、易于制備等優勢使其在生物材料領域具有廣闊的應用潛力。
本文要點:
1）研究人員以半剛性四醛和柔性二酰胺爲原料合成了四種水溶性腙基三維柔性有機框架（FOF-1-4）。1H-NMR表征證實了水溶液中FOF-1-4的存在，動態光散射結果表明聚合物框架中存在直徑範圍50-120nm的孔道，孔道的具體尺寸由濃度決定。
2）研究人員利用固體樣品的乙醇蒸氣吸附實驗以及2.3nm卟啉客體在水中的高負載量證實了該有機框架內部具有很高的孔隙率。
3）這種新型水溶性有機框架的細胞毒性很低，其固有孔隙能夠快速有效地包裹牛血清白蛋白和橙色熒光蛋白等蛋白質並將其輸運到細胞內部。流式細胞儀實驗表明其所輸運的細胞高達99.8%。
Jia-Le Lin et al, Water-Soluble Flexible Organic Frameworks That Include and Deliver Proteins, JACS, 2020
DOI: 10.1021/jacs.9b13263
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13263
3. 【生物材料】具有氧化還原響應的柔性“萘籠”丨JACS
自然界中存在很多動態體系能夠利用柔性折疊來發揮複雜的生物作用。人工合成的“萘籠”也具有這樣的特征，能夠通過萘環快速反轉進行構象的轉換來實現不同功能。近日，南方科技大學的蔣偉教授與柏林自由大學的Christoph A. Schalley等發現“萘籠”與四硫富瓦烯和甲基紫精這兩種常見的氧化還原可調單元之間存在極強的結合力且能夠發生氧化還原響應。具有柔性的萘籠分子和其內部結合的客體分子都具有氧化還原響應能力，這爲氧化還原控制的客體釋放或刺激響應材料中的新應用開辟了道路。
本文要點：
1）研究人員發現“萘籠”的空腔與芳香性陽離子（如四硫富瓦烯一價和二價離子以及甲基紫精離子）的尺寸並不能完全匹配，但它們之間存在強度高達1010M-1的結合能力。客體分子在兩個萘牆之間的嵌入是通過C-H…O、C-H…π以及陽離子…π等相互作用實現的。
2）客體分子進出“萘籠”可以通過氧化還原反應進行調控。當對不含客體分子的萘籠進行氧化時會形成由一個氧化態萘嵌入另外兩個萘中的穩定自由基陽離子。
3）一旦柔性“萘籠”發生氧化，被封裝的客體分子就會由于結合力較弱而通過空腔被釋放出來。因此可以利用主體分子的氧化-還原柔性構象變化來對主客體化學相互作用進行選擇性調節。
Fei Jia et al, Redox-Responsive Host–Guest Chemistry of a Flexible Cage with Naphthalene Walls, JACS, 2020
DOI: 10.1021/jacs.9b11685
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b11685
4. 【納米藥物】大小可轉化的納米粒子促進腫瘤細胞滲透，並實現光療化療聯合治療丨ACS Nano
大小可轉換的納米藥物在克服系統和局部障礙方面具有很大潛力，可以在腫瘤部位有效積累並能滲透整個腫瘤組織。然而，這種納米藥物的設計很少基于主動靶向和細胞內大小轉換。在此，中國醫學科學院藥用植物研究所廖永紅、Fei-Fei Yang等人報道了一種細胞內大小可轉換的納米系統，該納米系統具有多模態和高效的腫瘤滲透性，在提高抗癌效果方面顯示出巨大的潛力。
本文要點：
1）設計了一種由兩親性十六肽衍生物自組裝制備的帶正電的小納米粒子（<30nm）被葉酸和多巴胺修飾的透明質酸（HA）包裹，形成帶負電的大納米粒子（∼130nm）。
2）這種納米系統已經被證明可以改善藥物的血液循環半衰期，防止藥物從納米載體上過早地泄漏到血管內。一旦在腫瘤中積聚，納米粒子就容易被HA和葉酸介導的細胞攝取，隨後發生細胞內大小轉換和小納米粒子的釋放。大小可轉換的納米系統促進了胞吞作用介導的腫瘤滲透，並改善了納米顆粒的細胞內化和7-乙基-10-羟基喜樹堿的細胞內釋放。
3）以吲哚菁綠衍生物作爲兩親性聚合物的固有組分，納米系統還顯示出額外的治療診斷功能：光聲成像、近紅外激光誘導藥物釋放、協同化療和光療，導致皮下B16黑色素瘤模型中的完全治愈率高達50%。
Zhaoqing Cong, Lu Zhang, Si-Qi Ma, et al. Size-Transformable Hyaluronan Stacked Self-Assembling Peptide Nanoparticles for Improved Transcellular Tumor Penetration and Photo–Chemo Combination Therapy, ACS Nano, 2020.
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b08434
5. 【納米藥物】氟化殼聚糖促進超聲敏化劑結合過氧化氫酶跨粘膜遞送以實現聲動力治療膀胱癌丨ACS Nano
聲動力療法(SDT)是一種非侵入性的超聲觸發治療策略，用于深度穿透性腫瘤的定位治療。目前，用于膀胱灌注後SDT治療膀胱癌(BCa)的納米聲敏劑的設計尚未見報道。在此，蘇州大學劉莊、深圳大學吳松等人開發了一種跨粘膜自産氧SDT納米平台，以實現高效的SDT抗BCa。
本文要點：
1）在該系統中，合成了氟化殼聚糖作爲一種高效、無毒的跨粘膜遞送載體，然後與中-四(4-羧基苯基)卟吩結合的過氧化氫酶（CAT-TCPP）組裝。
2）經膀胱灌注後形成的CAT-TCPP/FCS納米粒子具有良好的跨粘膜和瘤內穿透能力，可通過過氧化氫酶催化腫瘤內源性H2O2産生O2，有效地緩解腫瘤組織中的缺氧，從而進一步提高SDT在超聲作用下消融原位膀胱腫瘤的療效。
3）提出了一種含有FCS的納米超聲增敏劑配方，以增強跨粘膜傳遞和瘤內擴散，並以CAT改善腫瘤的氧合，有望以滴注爲基礎的SDT治療膀胱腫瘤，而不考慮全身毒性。
Guangzhi Li, Shupeng Wang, Dashi Deng, et al. Fluorinated Chitosan To Enhance Transmucosal Delivery of Sonosensitizer-Conjugated Catalase for Sonodynamic Bladder Cancer Treatment Post-intravesical Instillation, ACS Nano, 2020.
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b06689
6. 【納米藥物】利用超小氧化鐵納米顆粒探測和增強配體介導的腫瘤靶向性能丨Theranostics
基于配體-靶點結合的主動靶向是一種將納米顆粒(NP)成像探針或藥物載體精確遞送到病變組織的常用策略。然而，這種配體介導的主動靶向往往是以基于EPR效應的被動靶向爲前提的。因此，研究主動靶向的NPs效率對于實現腫瘤生物標志物的定量成像和遞送來說具有重要意義。埃默裏大學毛輝教授對uIONPs的尺寸（3 nm和30 nm）及其對轉鐵蛋白受體(TfR)介導的主動靶向效率的影響進行了研究。
本文要點：
1）實驗制備了綠色熒光染料(FITC)標記的主動靶向uIONPs (FITC-Tf-uIONPs)和紅色熒光染料(TRITC)標記的被動靶向uIONPs (TRITC -uIONPs)。實驗結果表明，在共注射24小時後，與非主動靶向的uIONPs相比，主動靶向uIONPs具有更高的腫瘤保留效果和更深的穿透深度。但是30 nm尺寸的NPs的主動靶向效果比非主動靶向粒子只高了約1.15倍。
2）uIONPs增強的主動靶向作用是由于大部分的脫靶NPs很容易被腫瘤內的高間質壓力通過血管內回輸的方式清除出腫瘤。這一研究表明，配體介導的主動靶向可以提高尺寸小于5 nm 的NPs的遞送和腫瘤積累，可以作爲一種基于NPs的分子成像探針和靶向藥物載體的良好平台。
Yaolin Xu, Hui Mao. et al. Probing and Enhancing Ligand-Mediated Active Targeting of Tumors Using Sub-5 nm Ultrafine Iron Oxide Nanoparticle. Theranostics. 2020
DOI: 10.7150/thno.39560
https://www.thno.org/v10p2479.htm
7. 【柔性器件】具有光驅動自持續波狀振蕩的自主式軟致動器，用于光定向自移動和發電丨AFM
模仿人工系統中生物有機體的智能來設計智能致動器，使其能夠對持續的環境刺激做出自主反應，這對智能仿生機器人和設備的構建至關重要，但仍然是一個巨大的挑戰。基于此，合肥工業大學胡穎等人通過精心的結構設計開發了一種光驅動的自主式碳納米管雙壓電晶片致動器。
本文要點：
1）這種卷曲的液滴狀致動器可以簡單地通過恒定的白光照射來驅動，由光驅動致動産生的光機械負反饋回路自行驅動，沿著致動器的光熱響應具有時間延遲，並且卷曲産生的良好彈性結構，以波狀方式執行連續的自激振動，這模仿了人類的仰臥起坐運動。
2）此外，通過控制入射光的強度和方向，可以進一步調節這種自主振蕩運動。具有連續波狀振蕩運動的自主致動器在光驅動仿生軟機器人和光能收集設備中顯示出巨大的潛力。
3）作者還構造了具有趨光性的自移動人工蛇形體，該蛇形體在恒定的光照射下以波傳播的方式自發連續地向光源爬行，從而可以將這條蛇放在由摩擦電材料制成的襯底上，以暴露于恒定光照下實現連續的電輸出。
Lulu Yang et al. An Autonomous Soft Actuator with Light‐Driven Self‐Sustained Wavelike Oscillation for Phototactic Self‐Locomotion and Power Generation. Advanced Functional Materials. 2020
DOI: 10.1002/adfm.201908842
https://doi.org/10.1002/adfm.201908842
8. 【柔性器件】綜述：柔性可穿戴太陽能電池用于自供電電子器件丨EES
隨著儲能技術的迅速發展和對于全球變暖的持續關注，開發可適用于任何物質或設備表面，具有綠色、可再生和廉價等優點的儲能體系極爲重要。基于太陽能的光伏技術與器件作爲傳統能源的理想替代品，可以滿足這一需求。在此背景下，柔性、可穿戴的太陽能電池因其靈活性高、輕質、易加工性和可在曲面上集成等優勢，成爲未來光伏技術實際應用的重要方向之一。基于這一背景，新加坡國立大學的Seeram Ramakrishna教授團隊就此發表綜述論文。
本文要點：
1）首先總結了柔性、可穿戴太陽能電池用于自供電電子器件的研究進展。
2）其次，分五個部分（鈣钛礦、染料敏化、有機、纖維狀和紡織太陽能電池）闡述了它們的工作機理、工作准則和設計標准，以及最新進展。
3）最後，總結了可穿戴傳感器/設備的新應用，表明該領域巨大的發展前景。
Seyyed Alireza Hashemi, Seeram Ramakrishna, Armin Gerhard Aberle. Recent Progress in Flexible-Wearable Solar Cells for Self-Powered Electronic Devices. 2020.
DOI：10.1039/C9EE03046H
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/ee/c9ee03046h/unauth#!divAbstract
9. 【柔性器件】可拉伸的仿生皮膚重建VR中人工熱感覺丨AFM
除了視覺和觸覺外，皮膚的溫覺熱感覺可以提供豐富的環境和物體的物理信息,只需簡單觸摸物體，就可以感應到相對溫度，甚至可以在沒有任何視覺提示的情況下區分具有不同熱特性的物體。因此，在人體表皮上人工地再現精確/可控的熱感覺觸覺信號，無疑將是重建更真實的虛擬現實（VR）環境的一個主要研究領域。基于此，首爾國立大學Seung Hwan Ko等人首次報道了一種皮膚狀、高度柔軟、可拉伸且兼具雙功能(冷熱感覺)的熱觸覺設備，用于具有單個設備結構（不是單獨的加熱器和冷卻器）的可穿戴VR應用。
本文要點：
1）類似于皮膚的熱觸覺（STH）設備可以根據反饋控制算法以230％的可拉伸性來模擬理想的熱感覺，從而通過即時准確的溫度調節來主動冷卻和加熱可變形的皮膚表面。
2）作爲概念驗證，STH設備與手指運動跟蹤手套集成在一起，可以在各種情況下向皮膚提供人造的熱感信息，例如在虛擬空間中觸摸冰鎮啤酒瓶和熱咖啡杯。這種新型的STH設備可以爲下一代觸覺設備提供潛在的意義，從而爲更加現實的虛擬世界領域和醫療熱療提供獨特的熱信息。
Jinwoo Lee, Heayoun Sul, Wonha Lee, Kyung Rok Pyun, Inho Ha, Dongkwan Kim, Hyojoon Park, Hyeonjin Eom, Yeosang Yoon, Jinwook Jung, Dongjun Lee, Seung Hwan Ko. Stretchable Skin‐Like Cooling/Heating Device for Reconstruction of Artificial Thermal Sensation in Virtual Reality. Advanced Functional Materials. 2020
DOI: 10.1002/adfm.201909171
https://doi.org/10.1002/adfm.201909171
10. 【生物醫學】流感血凝素莖多糖的重新定位有助于誘導保護性跨組抗體反應丨Nat. Commun.
保守的血凝素(HA)莖一直是流感疫苗研究的熱點。甲型流感group 1 HA莖納米粒已被證明在動物中具有異亞型保護作用，然而，這種保護作用並不延伸到group 2病毒，部分原因是group 1和group 2莖之間的糖基化程度不同。在此，美國國立衛生研究院Barney S. Graham、Masaru Kanekiyo等人發現，流感血凝素莖多糖的重新定位有助于誘導保護性跨組抗體反應，通過多糖重新定位將莖導向抗體反應精確定位到脆弱部位可能是實現跨group流感保護的一步。
本文要點：
將Asn38HA1的group 2多糖引入基于A/New Caledonia/20/99(H1N1)的group 1莖納米粒(gN38變異株)可以擴大抗體反應，使其與group 2 HAs發生交叉反應。由gN38變異株誘導的免疫球蛋白對group 2 H7N9病毒感染提供完全保護，而該變異株對group 1 H5N1病毒失去保護。因此，N38HA1多糖通過控制對group決定的莖表位的訪問，在指導抗體反應方面起著關鍵作用。
Seyhan Boyoglu-Barnum, Geoffrey B. Hutchinson, Jeffrey C. Boyington, et al. Glycan repositioning of influenza hemagglutinin stem facilitates the elicitation of protective cross-group antibody responses, Nat. Commun., 2020.
https://doi.org/10.1038/s41467-020-14579-4
11. 【生物醫學】基因編輯改善骨骼肌與心肌衰竭丨Nature Medicine
DMD基因（編碼抗肌萎縮蛋白）的移碼突變會導致杜氏肌營養不良症（DMD），從而引起患者出現終末肌肉和心力衰竭。通過序列特異性核酸酶進行的體細胞基因編輯爲恢複DMD閱讀框提供了新的選擇，從而表達縮短但功能強大的抗肌萎縮蛋白。近日，德國慕尼黑工業大學C. Kupatt、A. Moretti等研究人員，在缺少DMD外顯子52（DMDΔ52）的DMD豬模型以及相應的患者來源的多能幹細胞模型中驗證了這種方法，在這些轉化模型中，Cas9介導的外顯子切除能夠改善DMD的病理，並爲這種嚴重疾病患者的新治療方法鋪平了道路。
本文要點：
1）在DMDΔ52豬中，肌內注射血清型9的腺相關病毒載體，該載體帶有一個intein-split Cas9和一對靶向外顯子51兩側序列的向導RNA（AAV9-Cas9-gE51），從而誘導了縮短的抗肌萎縮蛋白（DMDΔ51–52）的表達並改善了骨骼肌功能。
2）此外，AAV9-Cas9-gE51的全身應用導致抗肌萎縮蛋白在肌肉中的廣泛表達（包括橫隔膜和心髒），從而延長了存活時間並減少了心律失常的易感性。類似地，在缺乏DMDΔ52患者的誘導性多能幹細胞來源的成肌細胞和心肌細胞中，AAV6-Cas9-g51介導的外顯子51切除可恢複抗肌萎縮蛋白的表達並減輕骨骼肌肌管的形成，以及異常的心肌Ca2+信號和心律失常的易感性。
A. Moretti, L. Fonteyne, F. Giesert, et al. Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy. Nature Medicine, 2020.
DOI: 10.1038/s41591-019-0738-2
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0738-2
12. 【生物醫學】可調節心血管疾病的機械傳感器丨Nature
血流産生的動脈剪切力對于血管發育和體內平衡很重要，但也會引發動脈粥樣硬化。排列在脈管系統中的內皮細胞利用分子機械傳感器直接檢測剪切力圖譜，最終導致抗動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化反應。plexin是信號導向蛋白信號蛋白家族的關鍵細胞表面受體，可以通過調節細胞骨架和粘附蛋白結構來調節細胞模式。但是，plexin蛋白在機械轉導中的作用尚不清楚。近日，英國牛津大學Ellie Tzima等研究人員，研究表明plexin D1（PLXND1）在機械感覺和機械誘導的疾病發病機理中發揮作用。他們的研究結果在內皮細胞中建立了以前未描述的機械傳感器，該傳感器可調節心血管的病理生理，並提供一種利用單個受體發揮二元生化特性的機制。
本文要點：
PLXND1是內皮細胞在體外和體內應答剪切力所必需的，並調節動脈粥樣硬化病變的位點特異性分布。在內皮細胞中，PLXND1是直接力傳感器，與Neuropilin-1和VEGFR2形成機械複合體，這對于賦予連接複合體和整聯蛋白上遊機械敏感性是必要的和充分的。PLXND1通過采用兩種不同的分子構象來實現其作爲配體或力受體的二元功能。
Vedanta Mehta, Kar-Lai Pang, Daniel Rozbesky, et al. The guidance receptor plexin D1 is a mechanosensor in endothelial cells. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-020-1979-4
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1979-4
