《孫子兵法》的“不戰而屈人之兵”,“上兵伐謀,其次伐交,其次伐兵,其下攻城”婦孺皆知,是中華先賢的大智慧。
傳統中華文明是農耕文明。公元前1046年1月20日,武王伐纣,小邦周替代了享國六百年、創造了人類曆史上燦爛青銅器文明的大邑商,同時,周族的農耕文明代替了天邑商的以商業和手工業爲主的殷商文明,從此中華文明在守正與創新間不斷發展,但文明類型不再改變。傳統中華文明的所有思想都是農耕文明的思想,“三十畝地一頭牛,老婆孩子熱炕頭”,老實巴交的農民是最講究穩定的,因爲農耕民族是要種地靠天吃飯,是比較脆弱的,戰爭會嚴重幹擾農業生産,耽誤農時,農時誤一時,收成誤一季;戰爭中 伏屍百萬,流血漂橹,能種地的青壯年農夫會大量死亡;戰爭過後則大戰之後必有大疫,所以農耕不能暴富,是經不起折騰的。
傳統農耕文化基因潛移默化于各個領域:辦事會相機而動,如同農民種地不誤農時;辦事情總會找最適合的方式,且代價最小的方式。《孫子兵法》所說“上兵伐謀”、“不戰而屈人之兵”代價最小,效果最好;其次伐交,或連橫或合縱;“其次伐兵,其下攻城”,克勞塞維茨所著作的《戰爭論》:“戰爭無非是政治通過另一種手段的繼續”,戰爭是最後的外交手段,因爲傷敵一千,自損八百,代價最大。
一理以貫通,治療疾病也是一樣,需要選擇最合適的方式,且是代價最小的方式,所謂的降階治療,降維處理。具體到男性不育領域,通過生活方式的調整就能懷上,那就調整生活方式,並適當增加有效性生活次數;如果能藥物治療就藥物治療,不行再選擇輔助生育技術,因爲自然選擇的精子是億裏挑一,自然力鬼斧神工,會選擇最優秀的精子,創造出最佳的作品,如同上世紀八十年代新加坡媒體關于劉曉慶訪新的報道,The lady is one in a billion(詳見唐文豪大夫系列科普文章相關內容);到了輔助生育技術階段也是先人工授精後試管嬰兒,優先選擇體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET),再選擇體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的衍生技術如卵胞漿內單精子顯微注射技術 (Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)和胚胎植入前遺傳學檢測(preimplantation genetic test, PGT)等。
一、男性不育治療概述
男性不育治療成功與否,不是看精液常規各參數是否改善,而是間接通過女性配偶是否懷孕來評估的。
生育力是男女雙方的合力,有時一方提高,整體生育能力會有很大提高的;夫婦雙方,生育能力強的一方還可以彌補生育能力弱的一方,因此要重視女性配偶的同時診療,並且,優于女性生育力與年齡密切相關,治療措施的選擇還必須考慮女方年齡因素,尤其女性配偶年齡較大時(詳見唐文豪大夫系列科普文章相關內容)。
男性不育治療時,還需如指導夫婦性生活、糾正患者不良生活方式、遠離職業和環境的危險因素等(詳見唐文豪大夫系列科普文章相關內容)。
男性不育的治療包括針對病因的治療(藥物治療或手術治療)、經驗性治療和ART治療。此外,無精子症的治療,限于篇幅請詳見唐文豪大夫系列科普文章相關內容
㈠針對病因的治療(藥物治療或手術治療)
1男性不育患者針對病因的治療
男性不育60-75%(有的資料是44%,有的資料是25%)找不到原因,即特發性不育,能找到原因的主要有:感染、性腺功能低下、抗精子抗體、精子超微結構異常、精索靜脈曲張和遺傳因素等(限于篇幅請,後兩者詳見唐文豪大夫系列科普文章相關內容)。
1.1泌尿生殖系統感染
生殖道感染不是男性不育的主要原因,因此只有在有臨床感染表現時或發生感染時,才進行生殖道感染的評估。
可進行精液白細胞染色;還可進行精液培養,遠端尿道汙染會造成精液培養假陽性,因此建議取精送培養前應排空尿液並進行皮膚消毒;如果男性不育患者有膀胱炎或尿道炎臨床表現,還應留取中段尿進行尿液細菌培養。
對因泌尿生殖系統感染而引起的男性不育,通過敏感藥物控制感染,可顯著改善精液質量,增加自然妊娠機會。膀胱炎、尿道炎或前列腺炎如果精液培養陽性的男性不育患者也應采取抗菌治療。增加射精頻率和前列腺按摩有助于感染(前列腺炎且精液培養陽性)的治療。必要時,還可以利用實驗室技術清除白細胞進行宮腔內人工授精(Intrauterine insemination, IUI)或采用ICSI達到生育目的。
1.2性腺功能低下
性腺功能低下主要有繼發性性腺功能低下、原發性性腺功能低下和靶器官雄激素抵抗。繼發性性腺功能低下如特發性促性腺激素性腺功能低下(包括卡爾曼氏綜合征)、垂體腫瘤、高泌乳素血症和類固醇合成代謝障礙等。原發性性腺功能低下(高促性腺激素性腺功能低下)如克氏症、先天性因素(睾丸發育不良)、後天因素(睾丸外傷、扭轉、腫瘤等)、睾丸下降不全和睾丸炎等。
性腺功能低下的病因治療主要是針對繼發性性腺功能低下的部分患者。目前男性不育藥物治療療效最爲確切的是采用促性腺激素治療低促性腺型性腺功能低下,既可促進精子産生,又可調節患者雄激素水平,改善性生活質量。可采用人絕經期促性腺激激素(human menopausal gonadotropin, hMG)肌肉注射, 75 ~150 IU/ 次,每周 2 次,共 8 周,如果複查精液發現精子計數顯著增加,可繼續給藥至 1 年;對于睾丸發育不良的患者,可在開始 hMG治療之前,給予人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, hCG )肌肉注射 2 000 IU/ 次,每周 2 次,共 8~12 周,以促進患者睾丸和陰莖陰囊的發育。
1.3抗精子抗體
如果精子活力不足或有明顯精子凝集現象,建議進行抗精子抗體檢測。免疫因素導致的弱精症患者一般直接進行ART;如果此類患者精液參數遠遠低于正常參考值或者抗精子抗體直接作用于精子頭部或者包被抗體的精子超過80%, IUI的成功率比較低,建議直接行IVF或ICSI。
這類患者也有使用免疫抑制劑成功治療的報道。皮質類固醇激素是最常用的抑制抗精子抗體形成的藥物,此類藥物的治療包括高劑量循環給藥以及中等劑量、小劑量長期治療。我們一般推薦抗精子抗體導致的弱精症患者進行ART治療,但如果患者要求免疫抑制劑治療,我們建議使用中等劑量,並且要注意免疫抑制劑的並發症,甚至導致無菌性股骨頭壞死的嚴重並發症。
1.4精子超微結構異常
臨床上如果所有精子不活動或活動精子少于5%~10%,建議進行超微結構評估排除超微結構異常。常見的有原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia, PCD)和Kartagener綜合征,由于人類呼吸道纖毛和精子鞭毛具有相似的超微結果,所以典型的PCD患者常有呼吸道感染病史。
精子超微結構異常導致的弱精症患者建議行ICSI治療。
㈡男性不育的經驗性治療
盡管男科學不斷進步,但仍有25%(有的資料是44%)精液常規分析結果異常的男性不育患者找不到病因,可能與多種因素有關,這類患者稱之爲特發性不育(idiopathic male infertility)。相應的,很多少弱精症患者是特發性的。
荟萃分析表明特發性男性不育的藥物治療,幾乎沒有一種被循證醫學證據證明有效。但一些小樣本研究提示有些治療方法可能對特發性男性不育患者中一小部分可能有效,這也爲進一步探索特發性男性不育的藥物治療保留了一點希望。
2010年的歐洲男性不育指南明確指出雄激素治療(Androgens)、hCG/hMG治療、溴隱亭(bromocriptine)、α受體阻滯劑(α-blockers)、皮質類固醇激素(systemic corticosteroids)和鎂元素的補充 (magnesium supplementation)對于特發性男性不育的治療是無效的;有報道提示抗雌激素-雄激素聯合應用和FSH治療可能會對一部分特定的特發性男性不育患者有效,但尚需進一步研究,並且如用雄激素,應特別注意適應症的選擇,因爲小劑量雄激素補充也可能下丘腦-垂體-睾丸軸系,導致促性腺激素釋放減少、睾丸萎縮;唯一值得推薦的是對于低促性腺激素性腺功能低下患者(hypogonadotropic hypogonadism)的藥物治療(已經得到臨床實踐驗證,並且被廣泛認可)。
男性精子發生過程爲64天,即從精曲小管基底膜釋放到管腔內;接著在附睾內成熟,約需2~12天(産精量高的男性平均約需2天,産精量低的男性平均約需6天),一個生精周期約3個月,因此如果采取經驗性藥物治療,療程應該至少1~2個生精周期,即3~6個月,經驗治療療效不佳,一般需要考慮ART。
特發性少弱精症的治療與特發性男性不育的治療一樣,可以進行經驗性治療,但應注意療程,如果經驗性治療3~6個月療效不佳,建議ART,尤其還應考慮女性配偶年齡;由于經驗治療的局限性,直接進行ART,特別是女性配偶年齡較大時,不宜進行長時間經驗性治療觀察療效的;或者兩者治療同時進行。
主要包括抗氧化治療、改善細胞能量代謝的治療和改善微循環的治療等。
1抗氧化治療
活性氧(reactive oxygen species, ROS)主要包括自由基(-OH和O2-等)、非自由基(H2O2和NO等)等,ROS主要來自精子線粒體呼吸鏈産生和當生殖道感染時白細胞分泌,生殖道ROS導致精子損傷有可能是男性不育的主要因素。抗氧化治療能保護精子的結構和功能,有助于男性不育的治療。
常用的抗氧化治療藥物有維生素E、硫辛酸和維生素C等,建議聯合應用,因爲抗氧化劑具有各自特定的作用機制,不能互相替代,且具有協同作用。
1) 維生素E
維生素E是體內重要的脂溶性抗氧化劑,主要對抗生物膜上脂質過氧化所産生的自由基,從而生物膜的結構和功能。
2) 硫辛酸
硫辛酸是線粒體抗氧化劑,兼具脂溶性和水溶性,可以深入到細胞的各個部位,參與維持細胞器的氧化還原穩態,對機體的能量代謝和抗氧化起到重要的作用。
3) 維生素C
維生素C是水溶性的抗氧化劑,但是由于其抗氧化作用僅依靠可逆的脫氫反應來完成,所以對細胞膜的保護作用較差,臨床很少單獨應用,多與其它抗氧化劑聯合應用。
2改善細胞能量代謝的治療
此類藥物只要通過改善細胞能量代謝,從而提高男性生育能力,主要有左卡尼汀、輔酶Q10和己酮可可堿等。
1) 左卡尼汀
人體內的左旋肉堿是賴氨酸經甲基化後進一步修飾而成的衍生物,附睾中左卡尼汀濃度大約是血漿中的2 000倍,主要以遊離態和乙酰化形式存在。
左卡尼汀參與細胞內能量産生和脂肪酸代謝,在附睾運送精子過程中增加精子能量從而提高精子活力,並且具有一定抗氧化能力,降低ROS從而保護精子。外源補充左卡尼汀可提高精子活力,降低精子DNA碎片指數(DNA fragment index, DFI),從而提高精液質量。
2) 輔酶Q10
輔酶Q10是脂溶性醌類,在線粒體呼吸鏈中起重要作用,參與腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)的生成過程,參與細胞能量代謝,同時具有抗氧化作用。
3) 己酮可可堿(Pentoxifyline)
己酮可可堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑,能阻斷環磷酸腺苷(cyclic Adenosine monophosphate, cAMP)轉變爲一磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP),從而增加ATP的産生,參與細胞能量代謝,同時具有抗氧化作用。
3 改善微循環的治療
通過改善全身和生殖系統(睾丸、附睾等)微循環,從而達到改善精液質量,提高男性生育力。主要有七葉皂苷類和胰激肽原酶。
1) 七葉皂苷類
對于精索靜脈曲張患者,七葉皂苷類藥物具有抗炎、抗滲出、保護靜脈管壁的膠原纖維等作用,恢複靜脈管壁的彈性,改善靜脈功能,從而改善精索靜脈曲張患者的精液質量。
2) 胰激肽原酶
胰激肽原酶可以刺激前列腺素E2(PGE2)的生成,PGE2有血管擴張作用,可以改善微循環,從而增加睾丸與附睾血流量,從而有利于精子發生。
4其他非特異性藥物治療
除了抗氧化治療、改善細胞能量代謝的治療和改善微循環的治療之外,非特異性治療還有抗雌激素治療等;其余非特異性治療,一般認爲臨床療效不佳,不推薦使用,如雄激素大劑量反跳治療和小劑量持續給藥等。
抗雌激素藥物通過阻斷雌激素的負反饋抑制效應而促進垂體分泌促性腺激素,從而提高血清中卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone, LH)水平,LH能刺激睾丸間質細胞産生睾酮(testosteroneT),生精微環境的睾酮是精子發生必需的。臨床常用的抗雌激素藥物爲克羅米芬和他莫西芬,推薦他莫昔芬20mg/天,此劑量下在男性不育患者檢測不到雌激素的作用。目前多數研究認爲氯米芬治療特發性少精症無效,可能與其分子機構有關,氯米芬的分子結構使其有純的抗雌激素作用。
㈢ART治療
少弱精症常規治療方法無效時進行ART或者由于經驗治療的局限性,直接進行ART。
正常性生活時射入陰道內的精子數以億計,然後通過宮頸管、子宮和輸卵管,只有活力最好的精子才能到達輸卵管壺腹部接近卵子,在人類大約有數十個到200個,最後只有1個精子才能與卵細胞結合,這個過程就是自然選擇。如果采取ART,從IUI到IVF再到ICSI,這種自然選擇原來越少甚至沒有,所以ART治療存在一定風險。
因此,在治療選擇上,應遵循安全、經濟原則,首先考慮損傷小的技術,如IUI和 IVF-ET,其次才選擇 ICSI 、植入前遺傳學診斷(pre-implantation genetic diagnosis , PGD )等風險大、費用高的技術。
限于篇幅請詳見唐文豪大夫系列科普文章相關內容