本文作者：陳愛歡
病例整理：曾莉君 謝慎昕
陳愛歡教授
-廣州呼吸疾病研究所小兒呼吸專業學科帶頭人，兒科學教授，碩士研究生導師
-第13-16屆中華醫學會兒科分會呼吸學組委員
-現任中國醫師協會呼吸醫師分會兒科呼吸工作委員會副主任委員
-廣東省胸部疾病學會肺部過敏專業委員會副主委
-廣東優生優育協會兒童過敏免疫專業委員會副主任委員
-廣東省醫學會變態反應學分會兒童過敏與哮喘學組組長
-廣東省醫學會變態反應學分會委員
-廣東省醫學會兒科分會呼吸學組副組長
-廣東省兒童哮喘協作組副組長
-中華醫學會變態反應學分會兒童過敏和哮喘學組（籌）委員
-中國兒童哮喘協作組委員
-廣東省醫學會兒科分會委員
-中華兒科雜志和中華結核和呼吸雜志審稿專家
-參與了2008年版和2016年版《中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》、2014年版和2018年版《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識》、《Chinese guidelines for childhood asthma 2016：Major updates, recommendations and key regional data》、《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見疾病中應用的專家共識》、《白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統疾病臨床應用的專家共識》、《上-下氣道慢性炎症性疾病聯合診療與管理專家共識》和《兒童呼吸安全用藥專家共識:感冒和退熱用藥》等指南和共識的撰寫
醫院名稱：廣州醫科大學附屬第一醫院
出診時間：逢星期三下午14:30-17:30
回顧往期案例分享（點擊可跳轉：六月齡咳喘寶寶住院4次仍反複發作？原因簡單卻常被忽視）的小主人公是一位6月齡反複咳喘寶寶，先後4次住院治療，持續2個月堅持每天吸入高劑量糖皮質激素聯合支氣管舒張劑治療，咳嗽和喘息症狀仍控制不好反複發作。文末留下了以下2個擬討論與思考的問題：
- 患兒反複咳嗽和喘息發作，是否符合啓動哮喘控制藥物規範治療指征？
- 患兒反複咳嗽和喘息發作，先後4次住院治療，住院期間使用抗哮喘藥物治療明確有效，但出院後盡管每天規律吸入高劑量糖皮質激素聯合支氣管舒張劑治療，咳嗽和喘息症狀仍反複發作，可能原因是什麽？
以下我們試著就這2個問題展開討論。
1、患兒反複咳嗽和喘息發作，是否符合啓動哮喘控制藥物規範治療指征？
首先我們來回顧總結一下這位小寶寶的病例特點：
- 3個月發生至少5次明顯喘息發作，因喘息發作住院4次，非呼吸道感染期間也有咳喘症狀；
- 症狀以晨起和夜間入睡後明顯，天氣變化和哭鬧可誘發；
- 喘息發作時呼氣相延長，肺部可聽到明確哮鳴音；
- 因喘息發作而住院治療期間使用吸入性糖皮質激素、支氣管舒張劑、白三烯受體拮抗劑等抗哮喘藥物治療明確有效；
- 外周血嗜酸性粒細胞百分比爲5 %（≥4%），總IgE水平升高（373 KU/L）。否認濕疹史和支氣管哮喘家族史；
- 胸部CT檢查未發現導致氣道狹窄阻塞的先天性呼吸系統和心血管系統解剖學異常，未見異物影像改變；
- 超聲心動圖未發現異常。
在既往推文中我們反複強調，與年長兒和成年人相比，學齡前期兒童（＜6歲）尤其是嬰幼兒哮喘的臨床表現常不典型，較難識別，目前尚無確診學齡前兒童哮喘的檢測指標和方法。
學齡前期兒童如果出現反複咳嗽和/或喘息症狀，符合以下指征的任1項，提示患有哮喘，建議啓動哮喘控制藥物試驗性治療：
- 具有典型哮喘的症狀特征（咳喘高發季，寶爸寶媽們學點“常識”，做兒童哮喘早期診治的“排查兵”：https://mp.weixin.qq.com/s/V0bajD3U616VTenwykL1dg）；
- 哮喘預測指數（mAPI）陽性（哮喘預測指數——評估喘息嬰幼兒發展爲哮喘可能性大小的簡易方法：https://mp.weixin.qq.com/s/YaOaIE4s8-njtgqLXCqovA）；
- 頻繁喘息發作：≥1次/月，3個月內≥3次；
- 嚴重喘息發作：6個月內≥2次需使用全身糖皮質激素、急診或住院治療的急性發作；
- 症狀頻繁遷延：在過去4周或更長時間，每周有症狀並需要治療天數>2天；
- 多誘因性喘息（除呼吸道感染外，劇烈運動、哭鬧、大叫大笑、氣候變化、進食冷凍或甜的食物飲料等，也可誘發咳嗽和/或喘息發作）。
將本例患兒的臨床特點與上述提示學齡前兒童哮喘並建議啓動哮喘控制藥物規範治療的相關指征對比一下，其實6項指征都是符合的：
- 呼吸道症狀特征提示哮喘（反複發作性、時間節律性、誘因多樣性、可逆性）；
- 哮喘預測指數（mAPI）陽性（過去1年至少4次喘息發作，同時伴有2項次要危險因素：外周血嗜酸性粒細胞百分比≥4%和與感冒無關的喘息）；
- 頻繁喘息發作：≥1次/月，3個月內≥3次；
- 嚴重喘息發作：6個月內≥2次需使用全身糖皮質激素、急診或住院治療的急性發作；
- 症狀頻繁遷延：在過去4周或更長時間，每周有症狀並需要治療天數>2天；
- 多誘因性喘息。
因此，本例患兒是符合啓動哮喘控制藥物規範治療指征的，應按哮喘進行試驗性治療。
2、患兒反複咳嗽和喘息發作，先後4次住院治療，住院期間使用抗哮喘藥物治療明確有效，但出院後盡管每天規律吸入高劑量糖皮質激素聯合支氣管舒張劑治療，咳嗽和喘息症狀仍反複發作，可能原因是什麽？
《全球哮喘防治創議（GINA）》[1]強調，哮喘患者如果規律使用哮喘控制藥物治療2-3個月仍控制不良，應檢查和排除影響現有治療級別效應最大化的常見因素，包括：
1）診斷有誤；
2）吸入方法不正確（包括吸入裝置選擇不當、吸入裝置使用方法不正確）；
3）用藥依從性不佳；
4）持續暴露于不良環境：過敏原暴露、煙草煙霧暴露、空氣汙染物暴露等；
5）同時存在導致哮喘控制不良的其他疾病或病理狀態。
我國最新版的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[2]也強調，哮喘患兒升級治療之前首先要檢查患兒吸藥技術、遵循用藥方案的情況、變應原回避和其他觸發因素等情況。還應該考慮是否診斷有誤，是否存在鼻窦炎、變應性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸障礙、胃食管反流和肥胖等導致哮喘控制不佳的共存疾病。
我們對本例寶寶規範治療仍控制不良的相關因素進行逐一排查核實，並結合寶寶住院期間霧化吸入抗哮喘藥物治療明確有效，但出院後盡管每天按醫囑規律霧化治療仍反複發作這一線索提示，初步考慮可能是霧化器選擇不當。詢問家長所用霧化器的種類（壓縮式霧化機）、牌子（歐*瑞），型號（CN***011），價格（200余元），查找相應霧化器的官網産品參數，發現可吸入顆粒所占百分比（直徑<5um的有效顆粒，最基本的空氣動力學數據之一）都沒有標示，最後判斷爲霧化機選擇不當。
射流式（壓縮式）霧化器的臨床可選標准爲[3,4]：10分鍾內至少將50%的霧化藥物劑量轉化爲可吸入藥霧顆粒（微顆粒）。《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識 （2018 年修訂版）》[5]也強調，由于不同霧化器輸出微顆粒的效能差異較大，並可以直接影響到治療效果，建議避免選用不能提供確切空氣動力學數據及有關臨床療效證據的霧化器。
最後，給家長們一個建議，如果孩子需要較長期家庭霧化，購買霧化器時最好先了解擬購牌子型號霧化器的空氣動力學數據是否符合臨床可選標准，也可咨詢呼吸專科醫生。
寶寶目前隨訪情況
本例寶寶改用了能提供確切空氣動力學數據，並經臨床驗證具有明確療效的霧化器後，目前霧化吸入布地奈德劑量已從原來的高劑量調整爲中劑量（每次0.5mg，早晚各1次），出院至今已1月余，寶寶無明顯喘息發作，僅偶有數聲幹咳。改用霧化器後能用更低的吸入糖皮質激素劑量達到更好的控制，最終證實我們的判斷是正確的。
*本文爲原創文章，如其他平台轉載，請聯系我們獲得授權
往 期 推 薦
病例分享 | 小兒咳嗽診治需注意，咳嗽不僅僅是呼吸道疾病引起
病例分享（四） | 反複劇烈咳嗽伴咳血，竟然不是呼吸道疾病？
本文參考文獻：
- Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2018. Available from: www.ginasthma.org.
- 中華醫學會兒科學分會呼吸學組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志，2016, 54（3）：167-181.
- Rubin BK, Fink JB. Aerosol therapy for children. Respir Care Clin N Am 2001; 7:175.
- Berg EB, Picard RJ. In vitro delivery of budesonide from 30 jet nebulizer/compressor combinations using infant and child breathing patterns. Respir Care 2009; 54:1671.
- 申昆玲，鄧力，李雲珠，等. 《糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識（2018年修訂版）. 臨床兒科雜志, 2018, 36(2):164-176.