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《細胞—幹細胞》：Volume 25 Issue 3
● 功能性腎髒類器官的建立
新加坡南洋理工大學Yun Xia、Jia Nee Foo和美國Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte合作建立了一個高效且靈活的分化方法，將人多能幹細胞分化爲3D的腎髒類器官。
這些腎髒類器官具有腎單位狀的分段結構，並且有豐富的De novo血管網絡。2019年9月出版的《細胞—幹細胞》發表了這項成果。
研究人員建立了一個多功能的方法，用于生成含有血管的三維（3D）腎髒類器官。
研究者采用動態調節WNT信號傳導來控制近端與遠端腎單位節段的相對比例，産生相關水平的血管內皮生長因子A（VEGFA）以定義駐留的血管網絡。
通過單細胞RNA測序確定了腎單位祖細胞作爲腎血管的潛在來源。這些腎髒類器官在植入後經曆進一步的結構和功能成熟。
使用這個腎髒類器官平台，研究者建立了常染色體隱性多囊腎病（ARPKD）的體外模型，其囊性表型可通過基因校正或藥物治療有效預防。
該研究爲研究人類腎髒發育，模擬疾病發病機制以及進行患者特異性藥物驗證提供了新途徑。
據了解，人類多能幹細胞衍生的腎髒類器官重塑了腎髒發育過程和組織結構，但其含有內在的局限性，例如缺乏血管管系統和功能性，這極大地妨礙了它們的應用。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30273-5
● 衰老過程中BM細胞的擴增機制獲揭示
英國劍橋大學Simón Méndez-Ferrer團隊發現了骨髓造血幹細胞（HSC）生態位的重塑，在早衰或者生理衰老過程中促進骨髓（BM）細胞的擴增機制。該研究于2019年9月發表在《細胞—幹細胞》上。
研究發現BM微環境促進過早衰或者生理衰老人群的骨髓細胞生成。在生理衰老期間，支持造血幹細胞（HSC）的壁龛在骨附近減少但從遠處擴增。
增加的BM中去神經支配的去甲腎上腺素促進β2-腎上腺素能受體（AR）-白細胞介素-6依賴的巨核細胞生成。β3-AR-Nos1活性降低與骨內膜細胞減少，和巨核細胞與窦狀隙的附著有關。
然而，用β3-AR激動劑長期治療早衰小鼠可減少早期骨髓和HSC擴增，並恢複HSC與巨核細胞的近端關聯。
因此，BM龛的正常衰老或者早衰促進骨髓擴增，並且可以通過靶向微環境來改善。
研究人員表示，存在于BM中的HSC雖然在衰老期間累積但在功能上是受損的。然而，HSC-內在和外在衰老機制仍然存在爭議。巨核細胞促進鄰近HSC的靜止。
盡管如此，在病理或者自然衰老過程中，巨核細胞與HSC是否發生相互作用變化尚不清楚。Hutchinson-Gilford早衰綜合征可以概括出生理性衰老的特征，但這些特征是否由幹細胞或生態位細胞改變引起，尚不清楚。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30271-1
● 利用氧化還原能消滅p53突變的細胞
英國威康桑格研究所Philip H. Jones小組在研究中取得進展。他們發現通過操控氧化還原，能夠在正常食管中去除p53突變細胞。這一研究成果2019年9月發表在國際學術期刊《細胞—幹細胞》上。
研究人員推測，改變對突變細胞群的選擇壓力可能導致它們增多或減少。
研究人員通過測試低劑量電離輻射（LDIR）引起的氧化應激對轉基因小鼠食道中的野生型和p53突變細胞的影響來檢驗該假設。
研究人員發現LDIR導致野生型細胞停止增殖和分化。p53突變細胞對LDIR不敏感，並且在暴露後超越野生型細胞。
值得注意的是，抗氧化劑治療和LDIR的結合能夠逆轉這種作用，從而促進野生型細胞增殖和p53突變體分化，進而減少p53突變群體。
因此，p53突變細胞可以通過調控氧化還原使其從正常食管中減少，這表明外部幹預可用于改變衰老組織的突變情況。
據悉，隨著人類年齡的增長，正常組織（如食管上皮）成爲突變克隆的拼湊物。一些突變在正選擇下，得到超過野生型細胞競爭優勢。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30275-9
● TNF-α協調造血幹細胞和骨髓再生
美國哥倫比亞大學歐文醫學中心Emmanuelle Passegué研究組的最新研究，揭示了腫瘤壞死因子α（TNF-α）協調造血幹細胞（HSC）生存和骨髓再生機制。相關論文于2019年9月發表在《細胞—幹細胞》上。
研究發現TNF-α對HSC和祖細胞的作用不同，促進造血清除和再生。
研究人員表示，在誘導骨髓祖細胞凋亡的同時，TNF-α通過激活強大且特異性的p65-核因子κB（NF-κB）依賴性基因程序來促進HSC存活和骨髓分化。
該程序主要阻止壞死性死亡而不是細胞凋亡，誘導免疫調節功能，並將HSC用于骨髓細胞生産。
這些TNF-α驅動的機制對HSC對炎症應激的應答至關重要，但也在老年和惡性HSC中被劫持。
研究結果揭示了幾種TNF-α介導的HSC獨特的促存活機制，突出了壞死作用在HSC殺傷中的重要作用，並確立了TNF-α是HSC的主要促存活和促再生因子。
據了解，炎症通過受損細胞的清除和幹細胞活化來協調組織再生。HSC在炎症應激下存活，可以殺死其他血細胞，但這種作用背後的機制仍然知之甚少。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30223-1
● 胃峽部幹細胞的特性被發現
韓國慶北科技大學Jong Kyoung Kim以及英國劍橋大學Bon-Kyoung Koo、Benjamin D. Simons團隊合作，發現了成年人胃峽部幹細胞的特性和動力學。相關論文2019年9月發表在《細胞—幹細胞》上。
基于無偏倚的遺傳標記和生物物理模型，研究顯示，腺體被劃分爲兩個獨立的區域，緩慢循環的幹細胞區域維持基部；活躍循環的幹細胞區域，通過“間斷的”中性漂移動力學過程維持坑-峽部-頸部區域。
基于Stmn1和Ki67表達的獨立譜系示蹤證實，快速循環的峽部幹細胞（IsthSCs）維持了坑-峽部-頸部區域。
最後，單細胞RNA測序(RNA-seq)分析用于定義單個循環IsthSC群體的分子特性和譜系關系。這些結果確定了IsthSCs的特性和功能。
據介紹，胃體上皮是胃腸道最厚的部分並且快速更新換代。
目前已有幾種用于峽部和基部區域的胃體幹細胞的標記物，然而，峽部幹細胞(IsthSCs)的特性和不同幹細胞群之間的相互作用仍然存在爭議。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30306-6
● 不同的分子軌迹會聚誘導細胞原始多能性
英國劍橋大學José C.R. Silva研究團隊發現了不同的分子軌迹會聚，誘導細胞原始多能性。相關論文發表在2019年9月出版的《細胞—幹細胞》上。
研究通過轉錄和機制上不同的途徑，獲得原始多能性幹細胞。
從植入外胚層幹細胞（EpiSCs）開始，一種途徑在原始多能性誘導之前進入中胚層狀態，而另一種途徑短暫地模擬早期內部細胞團，並相應地獲得更大的發育潛力。
這些途徑利用不同的信號傳導網絡和轉錄因子，但隨後彙聚于相同的原始終點，在身份轉變的潛在機制中顯示出令人驚訝的靈活性，並表明原始多能性是能被多種因素誘導的狀態。
通過精確表達Oct4作爲一個統一的、主要的和充分的特征，來協調這些途徑差異。
研究表明，這種“轉換因子”的微調調控提供了多維獲取原始多能性的途徑，爲理解細胞身份轉換提供了一個概念框架。
研究人員表示，了解細胞身份轉變是如何發生的，以及相同的起始狀態和結束狀態之間是否存在多條路徑，是被廣泛關注的問題。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30307-8
《細胞》：Volume 178 Issue 6
● H2A.Z蛋白的單氨基酸改變影響疾病
近日，美國斯坦福大學醫學院Joanna Wysocka及其研究團隊揭示了單一氨基酸的改變，是H2A.Z蛋白在人類綜合征中發揮獨特作用的原因。相關論文發表在2019年9月5日出版的《細胞》上。
研究人員發現Floating-Harbor綜合征（FHS）相關的突變導致了SRCAP核定位的喪失，改變了人類體外模型和非洲爪蟾胚胎中的神經嵴基因程序，並導致了顱面缺陷。
這些缺陷由兩種H2A.Z亞型中的一種介導，即H2A.Z.2，其敲低能夠模擬FHS表型，而其過表達則能夠挽救FHS表型。
H2A.Z.2的選擇性拯救由H2A.Z亞型S38/T38之間的三個氨基酸差異之一所賦予。
研究人員進一步發現H2A.Z.1和H2A.Z.2基因組富集模式在質量上相似，但在數量上不同，H2A.Z.2摻入富含AT的增強子並且其相關基因的表達均對SRCAP截短敏感。
總而言之，這些研究結果闡明了人類綜合症的潛在機制，並揭示了H2A.Z亞型在發育過程中的選擇性功能。
研究人員表示，FHS的發展由SRCAP基因中的雜合截短突變引起；SRCAP是編碼染色質重塑複合物的基因，其介導組蛋白變體H2A.Z的摻入。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30890-6
● 替代啓動子的工作機制獲揭示
新加坡基因組研究所Jonathan Göke研究組通過對大量癌症轉錄組分析，發現了替代啓動子的普遍調控機制。該研究于2019年9月5日發表于國際學術期刊《細胞》。
研究人員利用來自18,468個癌症和正常樣品的RNA-seq數據進行活性啓動子的推斷，證明替代啓動子是特定背景下轉錄調節的主要調控者。
研究者發現啓動子在組織，不同癌症類型和患者中失調，影響了已知的癌症基因和新的候選基因。
對于具有獨立調節啓動子的基因，研究證明啓動子活性提供了比基因表達更准確的患者存活預測指標。
該研究表明，活躍啓動子的動態變化塑造了癌症轉錄組，爲進一步探索調節機制與癌症轉錄異常的相互作用開辟了新的思路。
據介紹，大多數人類蛋白質編碼基因受多種不同啓動子的調控，這表明啓動子的選擇與其轉錄水平同樣重要。
然而，盡管全基因組轉錄的改變被認爲是癌症的一個決定性特征，但替代啓動子的功能仍然未知。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30906-7
● ChAHP複合物在染色質環化中的功能
瑞士弗瑞士裏德裏希·米舍爾生物醫學研究所Marc Bühler、Lucas J.T. Kaaij、Fabio Mohn等研究人員發現，ChAHP複合物在SINE擴增來源的CTCF位點抵消染色質環化。2019年9月5日，國際知名學術期刊《細胞》發表了這一成果。
研究人員發現ChAHP複合物（由CHD4、ADNP、HP1組成）與CTCF競爭一組共同的結合模體。
在Adnp基因敲除細胞中，在通常由ChAHP結合的位點處形成新的絕緣區域，而近端經典邊界則被削弱。
這些數據揭示了CTCF介導的DNA環化由不同的鋅指蛋白複合物調節。
值得注意的是，ChAHP結合的位置主要位于較少分化的SINE B2轉座元件中。
這表明ChAHP維持進化上保守的空間染色質組織是通過緩沖經過SINE擴增出現的新型CTCF結合位點來實現的。
研究人員表示，CCCTC結合因子（CTCF）和cohesin是三維染色質組織的關鍵參與者。
由CTCF劃分的拓撲相關結構域（TAD）在物種之間非常保守，盡管全基因組CTCF結合在轉座子介導的模體擴增後基本上變得不同。
因此，CTCF共有模體不能很好地預測TAD，並且其他因子必須調節CTCF結合以及隨後的TAD形成。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30895-5
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