撰文 | nagashi
長壽長生是人類永恒的願景。有趣的是，在哺乳動物中，雌性通常比雄性壽命更長，人類也不例外。據世界衛生組織和聯合國人口組織統計，全球範圍內男性平均壽命比女性要短5-10年。據最新統計數據，中國男性平均預期壽命爲73.6歲，女性則爲79.4歲，差距同樣十分明顯。
2015年，韓國仁荷大學的 Kyung-Jin Min 等人在對朝鮮公元1392年至1910年期間的皇家各成員血統紀錄進行仔細分析後發現，一個世紀前，被閹割的男性確實比其他男性活得更久，其平均壽命要比正常男性長14到19年。
不僅如此，閹割延長男性壽命這一觀點在中國的封建王朝曆史中也得到體現。據《中國帝王皇後親王公主世系錄》記載，中國曆代帝王平均壽命只有40歲，而那些服侍他們的太監，平均壽命卻高達71歲。
這背後的原因究竟是什麽呢？
2021年7月6日，新西蘭奧塔哥大學和美國加州大學洛杉矶分校等組成的國際研究團隊在eLife 期刊上發表了題爲：Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci 的研究論文。
這項研究顯示，與正常的公羊相比，被閹割的公羊可以延緩DNA衰老，延長壽命。與此同時，這些閹割公羊的DNA甲基化修飾表現出雌性的特征。
研究團隊在綿羊中證實了被閹割的雄性哺乳動物壽命得到延長，並表現其在DNA上表現出相應的特征。
農民和科學家早就知道，閹割的公羊平均壽命比未閹割的公羊長得多。然而，這是第一次有人用DNA來研究它是否也衰老得更慢。
綿羊的年齡和DNA甲基化之間的聯系
爲了從基因層面研究雄性哺乳動物閹割前後的DNA差異，研究人員首先必須從大量的綿羊中産生一個“表觀遺傳時鍾”，這樣他們就可以測量DNA的衰老。所幸，在近期，加州大學洛杉矶分校的 Steve Horvath 教授，同時也是本研究的通訊作者之一，發明了一種基于DNA修飾的表觀遺傳時鍾。
Steve Horvath 教授說道：“我們開發了一種方法來測量範圍廣泛的哺乳動物的生物年齡，到目前爲止，我們已經觀察了200多個物種，並發現了動物年齡驚人的共性。但綿羊研究的獨特之處在于，它們的雄性激素似乎對衰老有著獨特的影響。”
表觀遺傳時鍾顯示出的年齡與實際年齡高度一致
研究團隊利用這種“表觀遺傳時鍾”觀察了閹割公羊和正常雄性公羊DNA上的表觀遺傳修飾。研究人員發現，兩者的“表觀遺傳時鍾”的指針走速是不同的，而且閹割公羊往往要走得更慢。
這意味著被閹割的公羊（農民稱它們爲“wether”）壽命更長，這一特征在它們的DNA中得到反映。本研究的另一位通訊作者 Timothy Hore 博士表示，這項研究爲理解男性衰老得更快的機制提供了新的途徑。
他解釋道：“我們發現，在綿羊中，雄性和雌性的DNA老化模式非常不同。更令人驚訝的是，閹割的公羊在特定的DNA位點上具有非常雌性化的特征，盡管它們仍被判定爲雄性。”
閹割公羊的DNA老化速度更慢
此外，研究人員還發現，幾種雄性激素敏感的DNA上的CpG島，它們會隨著年齡的增長逐漸呈現出低甲基化趨勢，但在閹割的雄性和雌性中保持穩定。類似的性別特異性甲基化差異也存在于蝙蝠皮膚和一系列雄激素受體高表達的小鼠組織中。
這些現象表明哺乳動物的DNA中存在雄性激素依賴的低甲基化，由此提供了閹割、雄性激素和DNA老化的性別差異之間的明確聯系。
綿羊的DNA中存在年齡相關的、雄性激素依賴的低甲基化
爲了了解哪些組織受到雄性激素水平的強烈影響，研究團隊還觀察了小鼠的性影響。在發現雄性激素受體的組織中，如皮膚、腎髒和大腦，雄性和雌性的DNA模式有很大差異。相比之下，沒有雄性激素受體表達的組織在男性和女性中看起來是一樣的。
C小鼠的性別依賴的表觀遺傳老化具有組織特異性，並與雄激素受體（AR）的表達有關
值得注意的是，2021年5月25日，新加坡Gero PTE公司和俄羅斯、美國等一衆研究機構組成的國際研究團隊在 Nature Communications 期刊上發表題爲：Longitudinal analysis of blood markers reveals progressive loss of resilience and predicts human lifespan limit 的研究論文【2】。
該項研究提出了基于血液分子標記物評估生物衰老進程的新方法——動態生物體狀態指標（DOSI），並以此推算出人類最大壽命約爲120-150年。
那爲什麽 eLife 這項研究沒有使用血液分子標記物作爲衡量指標呢？
對此，Steve Horvath 教授解釋道：“大多數研究人員使用血液來測量生物年齡，我們對綿羊也這樣做了。然而，我們在綿羊的皮膚的DNA中發現了性別特異性的衰老效應，而不是血液。這似乎也適用于老鼠，我們從雄性和雌性老鼠的許多組織中獲得了相關數據。”
總而言之，這項研究發現被閹割的公羊相較于正常公羊，其DNA老化速度更慢，壽命更長。這項研究除了促進人們進一步了解雄性激素在加速衰老過程中的作用外，還可以應用于現實生活，例如幫助農民確定哪些羊會活得更久。
論文鏈接：
1. https://elifesciences.org/articles/64932
2. https://www.nature.com/articles/s41467-021-23014-1