什麽是化學？古時候，煉丹術士想通過煉丹得到長生不老藥，煉金術士試圖靠“哲人石”將普通金屬點化成銀。爲此，他們發明了許多實驗器具及一系列分離物質的方法，這爲化學發展成爲一門科學作出了巨大的貢獻。

隨著社會的發展進步，化學作爲一門基礎自然科學，滲透到人類生活的方方面面，促進人類文明的發展。不過，在南京工業大學化學與分子工程學院（先進化學制造研究院）吳曉進教授眼裏，化學最大的魅力，在于它對醫藥領域的貢獻。

▲吳曉進

打破惰性烯烴官能化局限，帶來創新化學藥物新希望

人們常說“對症下藥”，然而在現實生活中，常常是疾病禍亂人世，而藥物卻姗姗來遲。比如，因“天花”“肺痨”等疾病暴發引起的大規模死亡，給人類社會帶來了巨大的災難，但直到多年後，相關治療藥物才被研發出來。藥物的遲滯讓人們飽受煎熬。悲痛之下，人們意識到，只有提前做好疾病預警，在疾病暴發之前就找到對抗疾病的辦法，才能減少疾病對人類的傷害。

于是，發掘藥物成爲人類對抗疾病的重點。

從李時珍嘗百草開始，自然界的天然産物成爲藥物來源；18世紀後，化學工業得到發展，人們開始分離、提取、純化天然動植物的有效成分作爲藥物，嗎啡等就是這一時期的重要發現；20世紀前20年，合成藥物出現，最典型的如阿司匹林，隨著現代藥理學的逐漸完善，大量新藥湧現，抗生素等逐漸湧向市面；再後來，在時代的進步下，酶、激素、神經遞質被發現，計算機、信息技術等現代技術被應用，由此，藥物開發的速度越來越快。

然而即使科技再發達，也總有人類越不過的高峰。在諸如自閉症等很多棘手病的症狀中，科學家厘清了疾病的類型，找到了藥物的靶點，但卻從化合物庫中找不到對應的藥物分子。這就相當于馬拉松跑到最後100米，卻發現前方道路尚未鋪設完成。從現實角度來說，人類仍然對這類疾病束手無策。爲了減少這種遺憾，科學家們積極研發新藥，儲備藥物分子，以備不時之需。

爲了可以爲創新藥物分子的儲備貢獻一份力量，吳曉進及其課題組成員主要集中于過渡金屬催化的新型有機反應的設計、機理研究和反應應用，通過設計新的合成思路，爲創新化學藥研發提供物質基礎，豐富潛在藥物分子庫，爲創新化藥的面世增添一份希望。

皇天不負有心人。2018年，在經過數年的積累後，吳曉進課題組實現了惰性烯烴的分子間還原偶聯（Heck）反應，這一突破性成果打破了還原Heck反應的局限性，爲特殊結構單元分子的構建帶來了春天。

還原Heck反應是指在钯催化下鹵代芳烴與烯烴偶聯，生成還原加成産物的反應。過去幾十年，還原Heck反應已逐漸發展成爲一種應用廣泛的有機合成方法，並成爲催化化學和有機化學的研究熱點。

不過，雖然科研人員已成功實現了各類烯烴的分子內還原Heck反應，但是分子間的還原Heck反應目前僅發生于環狀烯烴或活化的脂肪族不飽和烯烴，惰性烯烴的分子間還原Heck反應仍極具挑戰。換句話說，還原Heck反應的潛能還遠沒有被發掘，它很可能就是某種特殊結構藥物分子的高效合成方法。

爲了讓惰性烯烴的區域選擇性官能化反應更能廣泛應用于各種藥物分子的合成，2016年，吳曉進課題組首次向惰性烯烴的分子間還原Heck反應發起挑戰。兩年後，通過各種考察、篩選，很快他們就通過還原Heck反應實現了惰性烯烴與有機鹵化物之間的偶聯，爲新藥合成提供了更爲高效便捷的合成方法。

此後，爲了進一步拓展還原Heck反應的普適性，課題組還進一步利用芳基鹵化物通過陽離子路徑實現不活潑烯烴的區域選擇性官能化，進而合成超過100種遠程芳基羧酸衍生物。實驗的順利進行，證明了該方法不僅底物適用範圍廣，對于雜環鹵化物、乙烯型鹵化物、大位阻惰性烯烴均有很好的適用性，而且催化劑用量低，産率高，具有很好的化學選擇性和區域選擇性等。

目前這一方法已成功用于合成多類已上市藥物如苯丁酸鈉及消炎藥芬布芬，因爲貢獻突出，相關研究成果發表于《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）（2018, 140, 9332-9336）並被選爲當期的封面文章，同時被《有機人名反應·試劑與規則》收錄。

堅守有機化學初心，挺進制藥領域

雖然在藥物合成領域頗受關注，但吳曉進卻是一個地地道道的化學從業者。

本科時期，他在蘇州大學讀化學專業，大三那年，老師帶領他們接觸化學實驗。實驗室裏，他見識到了種種化學物質神奇的變化，僅僅通過一個普普通通的玻璃瓶，就合成一個個複雜的分子，這讓他感受到了化學的神奇，從此，有機化學成爲他心中的一束光，指引著他探索神秘的科學之路。

但吳曉進真正決定進入有機化學領域，還是經過了一段嚴謹的考察期。

研究生時期，在紀順俊教授的教導下，吳曉進開始對有機化學進行由淺入深的學習。課題組裏，他嚴謹細致、踏實能幹，3年裏發表了不少文章，這讓他清楚地認識到：興趣之外，自己確實能做好有機化學方向的研究，更堅定了走下去的決心。碩士畢業後，他走出國門，來到新加坡南洋理工大學，明確以有機化學爲方向，攻讀博士學位，開展工作，深入探索。

在有機化學中，碳元素作爲構建有機物的基礎元素，是一切有機化合物的基礎。而在有機化學諸多的研究方向中，吳曉進最喜歡的方向就是碳化合物化學。

作爲有機化學中一個極重要的分支，它看似離生活很遠，但它的應用卻與人們的生活息息相關，化工、制藥、生物、日化等都有它的身影。結束在國外的工作後，吳曉進于2016年回國，在南京工業大學繼續進行科學研究。他結合國家政策，挺進制藥領域，開始原料藥的化學合成方法探索。

原料藥是藥物制劑中的有效成分，由化學合成、植物提取或者生物技術所制備，在疾病的診斷、治療、症狀緩解、處理或疾病的預防中有藥理活性，它直接作用或能影響機體的功能或結構，但病人無法直接服用，只有經過添加輔料（穩定劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑等）進一步加工成爲制劑才能供臨床使用。

近年來，隨著到期的專利藥品品種數量不斷增多，仿制藥的品種與數量迅速上升，原料藥市場迎來了巨大的市場機遇。吳曉進認爲，在我國原料藥行業生産規模不斷增加的態勢下，深入這個領域將大有可爲。

但是，原料藥合成方法的研究也並不簡單。作爲一名化學分子領域的科研工作者，吳曉進前期最重要的工作，就是研究C-C鍵的斷裂和形成。他解釋說，C-C鍵作爲大多數有機分子的“核心骨架”，是合成各種化學品和天然産物的必要步驟，所以C-C鍵的反應對于現代有機合成至關重要。然而，由于C-C鍵本身不容易斷開，因此，在進行基本骨架修飾時，C-C鍵的“重組”技術成爲藥物合成不可忽視的門檻。

此外，官能團的多選擇性也給藥物合成帶來又一難題。

吳曉進解釋說：“官能團在往骨架上添加時，沒有區域選擇性，具體來說，官能團可以加在C-C鍵的左邊，也可以加在右邊，不容易調控，而無論是創新化藥還是原料藥，本質上都是一個化學分子，而構建一個新的不同性質、不同結構的化學分子，就需要先對C-C鍵進行切割，然後加入官能團再進行合成。”

因此，在C-C鍵和官能團兩大難題的“混合雙打”下，钯催化下的新型自由基反應和惰性雙鍵的官能化反應，成爲吳曉進的重點研究方向。

雖然惰性雙鍵的官能化反應研究很少，但吳曉進無所畏懼，反而迎難而上，利用新反應的設計，合成了一系列具有潛在生理活性的有機小分子，爲生物醫藥領域創新藥物的研發提供了更好的物質基礎和便捷有效的合成手段。

例如，在惰性烯烴和惰性烷基鹵代烴之間的雙碳化反應研究中，他成功實現了低活性偶聯反應零的突破，合成了一系列具有季碳中心的稠雜環化合物，爲新藥研發提供了新的反應設計思路和物質基礎；在反邁克爾加成選擇性的還原Heck反應研究中，他成功扭轉了加成反應的選擇性，首次成功實現了共轭烯烴的反邁克爾還原Heck反應，合成了一系列結構新穎的α-芳基、烯基化加成産物，爲α-芳基化反應提供了一個更爲高效、簡潔的合成策略，這爲醫藥工業和新藥研發帶來了廣闊的前景。

具體研究成果展現在吳曉進在南京工業大學先進化學制造研究院的個人網站上。藥物研發過程千曲百折，但吳曉進努力運用自己所學，爲藥物研發作貢獻。

▲吳曉進課題組

技術融合産業落地，將論文寫在祖國大地上

吳曉進是個與時俱進的人。

在做了3年方法學研究後，他認爲，除了基礎研究，還應該響應國家號召，將論文寫在祖國大地上。他說：“如果我們一直做基礎研究，可能相對來說有一點脫離現實，但如果以市場導向爲需求，可能這些研究更有價值一點。”

于是他一方面做基礎研究，一方面聚焦産業化轉化，真正把理論和實踐相結合。

對于産業轉化方向，吳曉進有自己的想法。他說：“從醫藥制造産業鏈來看，上遊是醫藥中間體，中遊是原料藥，下遊爲藥物制劑，我們開發的方法學不一定能合成最終的原料藥，但是能合成一些關鍵的中間體，所以，目前我們主要在醫藥中間體上做研究。”

醫藥中間體，是醫藥化工原料成爲原料藥或藥品這一生産過程中的一種精細化工産品，對于藥物的合成至關重要。在它的加工生産中，吳曉進希望從方法學角度出發，形成一個新的合成工藝，最終對醫藥中間體進行合成工藝的改進，實現原料藥生産的工藝優化。

醫藥中間體産業化的落地，將對仿制藥至關重要。在制藥領域，我國是全球最大的原料藥生産國和出口國，同時也是全球最大的制劑生産國，産品的97%爲仿制藥。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，能降低醫療支出，提高藥品可及性，切實解決無藥可醫和無錢買藥的狀況。因此吳曉進課題組本著對醫藥中間體的研究，切實推進醫藥中間體合成的發展。

相對于仿制藥，創新藥強調新穎的化學結構或新的治療用途，並且能夠打破原研藥的專利壁壘，使藥物的生物利用率更高。從健康結果看，創新藥行業助力人均預期壽命大幅提升，而新的靶向藥物及免疫藥物不斷出現，也有效提高了癌症患者的生存質量，因此，除了運用方法學進行工藝優化，吳曉進還運用技術研究，積極建立分子結構數據庫，爲創新藥的合成提供充足的原料，使其具備産業化的前景。

“藥物研發生産周期長，涉及工藝多，所以，我希望最終能形成高校和公司的連接，使高校的方法研究和公司的技術工藝相結合，共同形成創新平台，爲我國藥物發展作貢獻。”

新藥研發勢在必行，爲此，吳曉進一方面積極促進校企合作，另一方面抓緊時間建設團隊。目前，他的團隊已經有1名博士後、1名博士、10名研究生和2名做産業轉化的科研助理。未來，他還將繼續招兵買馬，擴大研究團體，實現技術落地。目前，吳曉進在醫藥中間體的研發成果已經在成熟的研發中心——恒升德康（南京）醫藥科技有限公司得到轉化應用。

中國科學院上海有機化學研究所（簡稱“上海有機所”）是吳曉進心中理想的研究機構，他希望自己組建的團隊最終也能形成集基礎研究、應用研究和高技術創新研究爲一體的一個綜合性化學研究機構，發揮有機合成化學的創造性，實現在有機化學基礎研究、新醫藥農藥和高性能有機材料創制方面的突破。

“未來三到五年，我希望一方面繼續做基礎研究，研發新方法，另一方面希望將我的基礎研究進行技術落地，我覺得這是最重要的。當然，隨著各種新技術如雨後春筍般出現，我還希望能將自己的技術和其他技術方法相融合，從理解反應機理的研究入手，利用新技術指導新型化學反應的設計、發現和發展，最終讓融合技術爲人類造福。”

人類對抗疾病總的來說分兩大步，即理清發病原因和找到對應藥物。雖說原理簡單，但每一步都充滿艱辛。在解藥研發過程中，任何一步的卡殼，都需要有人爲此付出不小的代價，但每一步的突破，也都會爲病患人群帶來一次生的希望。

吳曉進深知，世界上還有很多疾病沒有有效藥，所以雖然藥物合成方法研究道路注定難行，但他也相信，一年有四季，挺過冬季，春季就不會遠。