文 | Linan
TROP-2作爲ADC藥物布局的重地之一，已經成爲新晉熱門“選手”。然而該賽道也日益擁擠，研發同質化問題顯現，甚至有人推測其未來會否成爲下一個PD-1。
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TROP-2 ADC賽道正熱，國內迎來首款
6月10日，中國國家藥監局（NMPA）官網最新公示，雲頂新耀引進的注射用戈沙妥珠單抗的上市申請已經獲得批准。依據此前公開信息，此次獲批的適應症爲：治療接受過至少兩種系統治療（其中至少一種爲針對轉移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。
這也是目前國內首款獲批的TROP-2 ADC藥物，戈沙妥珠單抗（Trodelvy，Sacituzumab govitecan）最初由Immunomedics開發，是一款靶向TROP-2的抗體與拓撲異構酶1抑制劑組成的ADC。TROP-2全稱爲人滋養細胞表面抗原，是一種在許多上皮癌（包括轉移性TNBC和轉移性尿路上皮癌）中均過度表達的蛋白，其中高表達與癌症的低生存率和複發相關。
Trodelvy的臨床開發集中在多類經選定實體腫瘤上，包括轉移性三陰性乳腺癌mTNBC、激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性轉移性乳腺癌HR+/HER2-mBC、轉移性尿路上皮癌mUC及非小細胞肺癌NSCLC等。
2020年4月，Trodelvy在美國上市，用于治療mTNBC患者，是全球首個獲批的靶向TROP-2的ADC；2020年9月，吉利德以210億美元大手筆收購Immunomedics獲得了該産品；2021年，Trodelvy獲FDA全面批准用于治療曾接受至少二線治療轉移性疾病療法的mTNBC成年患者；2022年2月其作爲二線及後線轉移性mTNBC的治療藥物獲得新加坡的上市批准。
雲頂新耀是在2019年4月與Immunomedics簽署授權引進協議，以高達8.35億美元（54億）的費用獲得了戈沙妥珠單抗在大中華區、韓國和部分東南亞國家開發、注冊和商業化的獨家權利。
據西南證券2022年5月的一份調研報告，TROP-2靶點全球一共在研22個項目，其中16個TROP2 ADC項目，中國企業在該領域最爲積極，主導或參與了12個項目。
國內公司中處于臨床階段的一共有7個項目，布局TROP-2 ADC的有科倫藥業、君實生物/多禧生物、複旦張江、詩健生物等。
西部證券3月份研報
布局該賽道的跨國藥企也不少，如阿斯利康/第一三共繼推出的靶向TROP-2 ADC拳頭産品——DS-1062，或媲美Trodelvy。2021年ESMO乳腺癌大會上，DS-1062治療三陰乳腺癌的Ⅰ期臨床療效和安全性數據均十分優異，ORR達到43%，疾病控制率達95%，明顯超過Trodelvy。
此外，阿斯利康/第一三共研發的另一款ADC藥物Enhertu可在HER2低表達的部分三陰乳腺癌市場中與雲頂新耀的Trodelvy展開競爭，Enhertu預計將在2023年在中國獲批上市。
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“香噴噴”的新興靶點，冰火兩重天
資料顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種亞型，它不表達乳腺癌常見的任何受體，包括雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2（HER2），因此與其他類型的乳腺癌相比，有效的治療方案極其有限。
但在乳腺癌病例中約15%爲TNBC，且其複發和轉移率更高，平均轉移複發的時間約爲2.6年，而其他乳腺癌爲5年，相對的5年生存率也更低；在轉移性TNBC（mTNBC）婦女患者中，5年生存率爲12%，而其他類型患者爲28%。
盡管TNBC是惡性程度最高的乳腺癌，但由于患者數量較爲有限，弗若斯特沙利文的預測，到2024年我國TNBC的市場規模僅有6.3億元，到2030年爲10.3億元。
雖然TNBC市場空間有限，但這並不妨礙TROP-2 ADC成爲新晉熱門研發藥物。因爲廣泛存在于多個癌種中，TROP-2有可能成爲下一個泛癌種的新興靶點。近年來，以TROP-2爲靶點的分子靶向藥開始逐漸成爲腫瘤領域的大熱門，而很多藥企的布局是圍繞ADC開展的。
不過，國內藥企在研發TROP-2 ADC的路上也呈現出冰火兩重天——科倫藥業的TROP-2 ADC藥物SKB264今年宣布快速進III期臨床，後又被業內傳出與默沙東開展合作；而百奧泰首家申報臨床的TROP-2 ADC卻因爲市場格局變化等，而主動終止了研發。
2022年4月7日，科倫藥業控股子公司科倫博泰宣布，具有自主知識産權的SKB264 (TROP2抗體偶聯藥物) 獲得CDE同意，開展針對至少經二線治療失敗的晚期或轉移性三陰乳腺癌(TNBC)患者的隨機對照III期臨床試驗。
SKB264使用了重組抗TROP-2人源化單抗，毒素使用的是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，二者由一個含2-(甲基磺酰基)嘧啶接頭的連接子連接。2021年9月26日，科倫藥業在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數據，結果顯示SKB264展示出了不錯的效果。
值得關注的是，2022年5月16日，科倫藥業宣布公司控股子公司科倫博泰將其具有自主知識産權的生物大分子腫瘤項目A有償獨家許可給MSD（默沙東）進行中國以外區域範圍內的商業化開發，交易金額超13億美元。
根據科倫博泰公布的在研管線來看，此次授權合作的産品應是其HER2-ADC或TROP2-ADC藥物，不少行業人士猜測，此次科倫藥業授權給默沙東的藥物更大可能是TROP2-ADC（SKB264 ）。
另一邊，2021年3月，百奧泰先後發布公告稱終止BAT8001、BAT8003臨床試驗和開發。其中BAT8003爲注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯物，對于終止TROP-2藥物臨床的原因，百奧泰表示，主要是考慮到當今TROP-2領域的市場格局變化，並且考慮到BAT8003與BAT8001（HER2 ADC藥物）在某些技術特征有類似，存在較高的臨床開發與市場風險。
令人唏噓的是，百奧泰的BAT8003于2018年11月申報臨床，是國內首家申報的企業，比一些後來者們足足早了一年。去年無奈終止，百奧泰支出的6156.5萬元的研發費用就此打水漂。
除了處于研發第一梯隊的藥企，此外Insight數據庫顯示，國內還有不少企業正在布局 TROP-2的企業，包括石藥集團、豪森藥業、洛啓生物、啓德醫藥等企業已公開抗體專利。
另外，2021年1月，複宏漢霖宣布引進日本生物醫藥公司Chiome旗下TROP-2抗體，獲得中國地區商業化權益，交易金額總計達1.05億美元。複宏漢霖將向Chiome支付首付款100萬美元，開發裏程碑款項合計不超過2300萬美元，商業裏程碑款項合計不超過8650萬美元；特許權使用費爲年度淨銷售額的8％到10％。
全球首個獲批的TROP-2 ADC自上市以來，銷售額連連遞增，2021Q1~Q4銷售數據分別爲0.72、0.89、1.01、1.18億美元，銷售總額爲3.8億美元。據美國證券公司Cowen預計，全球首款Trop-2 ADC藥物Trodelvy每年的最高銷售收入有望達到40億美元。
值得一提的是，2022年4月份，英國藥品價格監管機構NICE曾發布了一份指南草案，建議拒絕吉利德Trodelvy用于治療三陰性乳腺癌，稱該藥物的價格對英國國家衛生服務體系來說過于昂貴。
隨著雲頂新耀的戈沙妥珠單抗在國內獲批，TROP-2 ADC國內市場也正式開啓，一切才剛剛開始。