來源：生物制藥小編 藥研網
今年6月29日，科倫博泰的靶向TROP2 ADC藥物SKB264治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌被擬納入突破性治療品種。這是國産首款自主研發的TROP2 ADC，目前正在中、美開展針對多個瘤種的臨床試驗。
同日，映恩生物注冊了TROP2 ADC藥物DB-1305的1/2期臨床試驗（NCT05438329）。
6月22日，第一三共宣布全球關鍵性Ⅲ期頭對頭試驗TROPION-Lung01試驗完成中國首例受試者給藥，旨在評估既往經治的晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，Dato-DXd（datopotamab deruxtecan一款TROP2靶向抗體偶聯藥物）對多西他賽的治療效果。
6月7日，NMPA批准了雲頂新耀的提交的新藥戈沙妥珠單抗（Trodelvy，Sacituzumab govitecan）的上市申請，這是國內第一個上市的TROP2 ADC。獲批適應症爲：治療接受過至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。
5月16日，科倫藥業將旗下生物大分子腫瘤管線授權給默沙東，總包超過14億美元，大概率是核心管線Trop2 ADC或HER2 ADC。
自2020年FDA批准全球首款靶向TROP2 ADC藥物IMMU-132（Sacituzumab Govitecan，戈沙妥組單抗）以來，國內已申報了多款Trop2 ADC新藥，其中雲頂新耀引進的Trodelvy已在中國獲批上市，國內首款自主研發的Trop2 ADC（科倫藥業，SKB264）也已進入3期臨床階段。
吉滿生物根據市場需求和研究現狀，推出構建TROP-2過表達穩定細胞系的服務，可用于抗體篩選、表征、一致性評價, 充分滿足藥物研發的需求，助力抗體藥物臨床申報。
靶點概述
Trop-2全稱爲人滋養細胞表面抗原，是由染色體1p32區域的Tacstd2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，屬GA733蛋白家族。Trop2有323個氨基酸，由疏水性前導肽、細胞外結構域、跨膜結構域和胞質尾部組成, Trop2 EC包含1個獨特的富含二硫鍵的結構域（CRD）、1個酪球蛋白I型結構域（TY）和1個半胱氨酸缺乏結構域（CPD）,使Trop2 EC能夠形成一種穩定的二聚體。
TROP-2結構（參考1）
研究發現，Trop-2在各種人類上皮癌中高度表達，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。Trop-2的過表達在腫瘤生長過程中起著關鍵作用。此外，在乳腺癌等幾種癌症中，Trop-2與腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預後密切相關。這些特點使得Trop-2成爲了抗癌藥物開發的潛力靶點之一。
Trop 2調節幾種信號分子並參與與腫瘤發生有關的信號通路，如鈣信號、β-catenin信號、細胞周期蛋白表達和纖維蛋白粘附。
致癌信號通路（參考1）
1）一旦細胞質尾部的絲氨酸殘基（S303）被蛋白激酶C（PKC）磷酸化，就會促進磷脂酶C（PLC）將4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解爲肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）和去乙酰甘油（DAG）。IP3與IP3受體相互作用，導致鈣離子從內質網釋放，激活有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK），隨後增加磷酸化的細胞外信號調節激酶（ERK）1/2水平。激活的ERK信號導致誘導激活蛋白1（AP-1）轉錄因子，這是腫瘤發生過程中腫瘤相關靶基因的關鍵調節器。自由Ca2+和DAG的增加也可以反過來以正反饋的方式激活PKC，並導致NF-κB途徑的激活；
2）Trop 2協助細胞質RACK1定位到細胞膜上，使其接近整合素β-1，減少纖維蛋白與整合素β-1的結合，從而降低細胞粘附力，促進細胞侵襲和轉移；
3）幾種酶如TNF-α轉換酶（TACE）、y-分泌酶、預設蛋白1/2（PS-1，PS-2），參與Trop 2蛋白的裂解，裂解的兩種産物：細胞內結構域（ICD）和細胞外結構域（ECD）。β-catenin與ICD在細胞核內共定位，並上調下遊細胞周期蛋白D1和c-myc的表達，從而導致細胞生長。
調控細胞周期
介導ERK-MAPK信號通路，ERK屬于MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)通路的亞家族, 是將信號從表面受體傳導至細胞核的關鍵。Trop2表達使磷酸化的ERK1/2的水平上調，從而增加細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和細胞周期蛋白E(Cyclin E)的表達，進而介導細胞周期進程，參與腫瘤的增殖和轉移。研究發現，在人胰腺導管上皮細胞和結直腸腺癌細胞中，Trop2的高表達能夠激活ERK-MAPK信號通路。
腫瘤侵襲
Trop2可通過增加激活PKCa所需的細胞內鈣濃度，間接導致足小體（控制機制金屬蛋白酶活性的粘附結構，可以充當侵入細胞的粘附位置）形成，PKCa可隨後磷酸化Trop2並通過Src、Cdc42和RhoaA發出信號以誘導足小體的形成，增加腫瘤的侵襲能力。
通過PI3K/AKT信號通路促進腫瘤增殖，在卵巢癌等腫瘤中, Trop2高表達會激活PI3K/AKT信號通路, 促進腫瘤細胞系生長遷移。
腫瘤凋亡抵抗
Trop2通過表達mTrop2和與IGF-1 兩個途徑激活MAPK途徑。
mTrop2可增加磷酸化MAPK（ERK1/ERK2）的水平，IGF-IR在經曆了構象和自磷酸化後，通過胰島素受體底物1-4（IRS1-4）和Src觸發MAPK的激活。ERK活性增強可誘導FOXO3a（功能爲誘導細胞死亡）在S294、S344和S425殘基處的磷酸化，這可能導致其被MDM2泛素化，然後被體內的UPS（泛素－蛋白酶體系統）降解，從而提供促進腫瘤細胞存活的抗凋亡信號。
介導IGF-1R信號通路，在肺癌細胞中，Trop2與胰島素樣生長因子1(IGF-1)形成複合物，從而激活下遊的PIP2和Ca2+，調節胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）信號，減弱IGF-1R信號通路。在腫瘤微環境中，Trop2胞外段甲狀腺球蛋白I型結構域與IFG-1結合形成複合物，阻斷IFG-1和IFG-1R結合，抑制IGF-1R信號介導的β-catenin/slug等基因表達的激活，從而介導腫瘤細胞的增殖、遷移等過程。
競爭格局
全球在研的TROP2 ADC已經超過20款，而進入臨床的國産TROP2 ADC已超過8款：
Trodelvy
這款藥原研藥廠是Immunomedics，由人源抗TROP-2單抗Sacituzumab、馬來酰亞胺Linker以及中等毒性的DNA拓撲異構酶抑制劑SN-38組成，DAR爲7.4。
該藥針對泛癌種，目前FDA已經批准了Trodelvy用于治療尿路上皮癌、三陰乳腺癌，今年2月獲得新加坡衛生科學局（HSA）批准在新加坡上市，用于治療既往接受過至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。4月13日，Trodelvy獲得FDA加速批准局部晚期或轉移性尿路上皮癌。6月在國內獲批上市，用于治療接受過至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。
在中國獲批主要基于2b 期 EVER-132-001 研究的頂線結果，該研究以 38.8% 的客觀緩解率（ORR）達到其主要終點。這項研究在中國的80名患者中開展，所得結果與全球 3 期 ASCENT 研究的結果一致，因此顯示其在中國人群中具有相似的療效和安全性。
Trodelvy先發優勢明顯，且短期內獨占TROP2 ADC市場。2021年Trodelvy銷售額爲3.8億美元，預計2024年可達14.4億美元。目前在中國還有二線尿路上皮癌、HR陽性乳腺癌、非小細胞癌等適應症在研。
DS-1062
Dato-DXd（DS-1062）是一款將靶向Trop2蛋白的單克隆抗體與DXd連接起來的ADC，DAR大部分爲4。
目前該藥物治療非小細胞肺癌（NSCLC）和三陰性乳腺癌（TNBC）的臨床已進入3期，從2021年披露的信息來看，1期研究納入180例經治的NSCLC，分別接受三個不同劑量Dato-DXd（DS-1062）。74%-88%的患者接受過免疫治療，96%-98%的患者接受過含鉑化療，82%-90%的患者爲非鱗癌，14%-19%的患者爲EGFR突變，34%-41%的患者有腦轉移。
安全性尚可，數據見下圖：
Dato-DXd治療驅動基因異常NSCLC的ORR爲35%，中位緩解持續時間（mDOR）爲9.5個月。34例患者報告有驅動基因異常，包括EGFR突變（85%）、ALK融合（9%）、ROS1融合和RET融合各3%。41%的患者先前接受過免疫治療，91%的患者接受過含鉑化療，85%的患者接受過TKI靶向治療，69%接受過奧希替尼治療。
Dato-DXd治療此前接受過以拓撲酶抑制劑爲載荷的ADC藥物的TNBC患者中，ORR高達52%：
SKB264
這款藥是科倫博泰自主開發，由靶向TROP-2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓撲異構酶I抑制劑組合而成。目前該藥正在中國和美國開展針對多個瘤種的臨床試驗。
目前SKB264已有3項臨床試驗申請獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，包括：SKB264單藥用于治療晚期實體瘤；SKB264聯用KL-A167（抗PD-L1單抗）分別用于治療晚期或轉移性非小細胞肺癌和三陰性乳腺癌；SKB264單藥用于至少經二線治療失敗的晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者的3期注冊臨床試驗。
2021年9月26日，科倫藥業在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數據。在17例患者中，7例患者的疾病出現了緩解，總緩解率達41.2%；腫瘤縮小或保持穩定的患者，即疾病控制率（DCR）達70.6%。其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實現部分緩解，5名卵巢癌患者中3例實現部分緩解。總體來看，在初步臨床試驗中SKB264展示出了不錯的效果。
JS108/DAC-002
2019年12月，君實生物以3000萬元首付款，不超2.7億元裏程碑款，獲得了多禧生物DAC-002的獨占許可。2020年7月21日，JS108獲批進行針對晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。
這款ADC是抗Trop-2單抗通過智能連結體偶聯抗微管蛋白Tubulysin B類似物的藥物，發表在oncotarget的一篇研究顯示，tubulysins具有較強的細胞毒活性。
從競爭格局來看，國內TROP2 ADC並不樂觀，畢竟前有Trodelvy搶先占位，後有Enhertu近親DS-1062已在國內獲批臨床。
其他策略
除了ADC，針對TROP2靶點還有其他解題思路。
已有研究顯示，在重組cDNA表達庫（SEREX）的血清學分析中，31%的食管鱗狀細胞癌患者血清中存在抗Trop 2自身抗體。血清中Trop 2自身抗體的水平與腫瘤的大小相關，這意味著Trop 2可能在癌症患者中具有免疫原性。
早期的研究顯示，Trop 2可以被人類細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）識別；同時，Trop 2特異性CTL對相應的轉染靶細胞表現出高特異性的細胞毒特性，隨後，一系列單抗被開發出來。
一種小鼠特異性單克隆抗Trop 2抗體RS7-3G11（RS7）具有針對人類肺鱗狀細胞癌的胰腺癌反應性，以及該抗體的人源化等效物（hRS7）在多種腫瘤中表現出體外抗腫瘤活性，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌、子宮癌和宮頸癌。RS7與靶細胞結合後迅速內化，因此，可以成爲免疫結合物的潛在候選者。有報道稱，放射性標記或蘭比爾酶融合的RS7能有效地靶向和治療癌症。
此外，從噬菌體庫中分離出來的針對Trop 2胞外結構的人類抗原結合片段（Fab）通過誘導浸潤性乳腺導管癌細胞和乳腺癌異種移植的細胞凋亡，對腫瘤生長表現出抑制作用。盡管已經産生了幾種抗TROP2抗體，但在體內模型中，當作爲裸抗體而不與藥物、毒素或放射性同位素連接時，它們並沒有表現出明顯的抗腫瘤活性，直到開發出兩種新型抗TROP2抗體AR47A6.4.2和Pr1E11，這兩款抗體顯示出明顯的體內抗腫瘤活性。由于低內化活性和高細胞表面保留，這些抗體在體內顯示了強大的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和/或補體依賴性細胞毒性（ADCC），表明抗Trop 2抗體對治療實體瘤有潛在的治療價值。然而，最近沒有進一步的數據報道。
各種細胞毒性T細胞重定向雙特異性抗體通過結合位于T細胞和腫瘤細胞上的兩種不同的抗原，在臨床前和臨床上顯示了治療效果。一種由抗CD3 scFv共價連接到穩定的Trop 2靶向Fab二聚體的三價雙特異性抗體已被證明在體外和體內有效地誘導T細胞介導的對表達Trop 2的癌細胞的殺傷，這表明Trop 2有可能通過雙特異性抗體誘導的免疫學協同作用作爲目標。
其他思路如小分子抑制劑、抗TROP2 CAR-T等都已有企業在嘗試，期待未來能有更多選擇供醫患選擇。
如有侵權，請聯系刪除。