整理：腫瘤資訊
來源：腫瘤資訊
2018年8月3日至5日，腫瘤診療高峰論壇暨第四屆乳腺癌個體化治療大會和第四屆北京乳腺病防治學會學術年會在北京國際會議中心成功舉辦。本次大會由徐兵河教授擔任執行主席，邀請到國內外乳腺癌學界著名院士專家、臨床腫瘤學家、分子生物學家以及腫瘤流行病學家參會，會議內容豐富廣泛，從流行病學、診療方式、基礎科研、轉化性研究等方面，全面覆蓋乳腺癌的相關內容，並針對轉化性研究的現狀與未來進行探討和交流。中山大學孫逸仙紀念醫院劉強教授應邀在會上做了題爲“從三陰到六陰-論三陰乳腺癌的精准治療”的大會演講。【腫瘤資訊】對本次會議進行全程報道，並特邀劉強教授介紹三陰性乳腺癌的異質性，以及早期和晚期患者的治療經驗。
劉強教授
中山大學孫逸仙紀念醫院普外科主任、乳腺腫瘤中心主任、乳腺外科主任、教授、研究員及博士生導師。 新加坡國立大學外科博士，曾任哈佛大學Dana Farber癌症中心講師。
現任中國臨床腫瘤學會乳腺癌專業委員會常務委員，中國抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會常務委員，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員，中華醫學會腫瘤學分會早診早治學組委員，廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員兼秘書，廣東省醫學會乳腺病分會副主任委員等。
三陰性乳腺癌的預後
劉強教授：三陰性乳腺癌是一個很混雜的亞類。目前而言，是將ER、PR陽性和Her2陽性的患者挑出來後剩下其余乳腺癌的統稱。三陰性乳腺癌占總體乳腺癌的15-20%，在發病年齡上更爲年輕。雖然很多人會認爲三陰乳腺癌是一類非常凶險的疾病，甚至有患者認爲得了三陰就沒救了，但其實這完全是誤解。三陰性乳腺癌從總體的複發幾率來說，其實與其它亞型的乳腺癌差別不大，僅稍高出3%到5%。
但三陰性乳腺癌有一些特點：第一，小腫瘤也比較容易轉移，即腫瘤大小和複發轉移的關系沒有其他類型乳腺癌明顯。第二，複發轉移的高峰在術後頭三年比較突出，頭三年的複發風險比非三陰性乳腺癌可以高出3-5倍。但5年後的複發率反而低于非三陰性的乳腺癌。尤其是ER陽性的乳腺癌，複發的窗口可以長達術後15甚至20年，但絕大多數三陰性乳腺癌手術5年後，是比較安全的。因爲三陰性乳腺癌的複發幾率在短期內比較高，給醫生和患者留下一種印象，即不少患者剛剛做完手術和化療才幾個月或一兩年，就出現轉移，産生了預後特別差的印象。這個印象主要是來自于短期內複發率高，但總體而言，複發幾率並不是很高，治愈的機會仍然占到大多數，早期充分治療後同樣有2/3或以上的患者能夠達到完全治愈。所以，對三陰性乳腺癌，不要談之色變，不要恐懼。
早期三陰性乳腺癌的治療策略
劉強教授：早期三陰性乳腺癌的預後整體並不差，但仍值得我們慎重對待。三陰性乳腺癌一旦複發轉移，生存期相當短。美國最新的數據顯示，從2008-2013年，三陰乳腺癌的總生存變化不大，從出現遠處轉移到死亡的時間，中位值爲14-15個月。其他類型的乳腺癌，如晚期ER陽性乳腺癌的中位總生存可高達40多個月，是三陰性乳腺癌的3倍；晚期HER2陽性乳腺癌的中位總生存更長達50多個月，是三陰性乳腺癌的4倍。所以，三陰性乳腺癌一旦複發轉移，非常棘手。
怎樣才能夠避免三陰乳腺癌複發轉移來提高其治愈率？這就要求早期治療一定要充分，對于早期三陰性乳腺癌一定要根據患者的腫瘤負荷、病理及分子類型等情況來優選其化療方案。對于小腫瘤，如果只是原位癌合並微浸潤，目前認爲幾乎不用化療；如果腫瘤浸潤範圍小于0.5厘米，即屬于T1a，可以考慮化療，但只需選用4個療程較輕的TC或AC方案；如果腫瘤大小在0.5-1cm之間，化療的必要性更高，還是可以選用4個療程的方案；如果腫瘤超過1cm，患者基本上都要接受化療，且大多數要用較多療程的序貫化療，當然也需要根據患者的年齡和耐受程度來選擇。總體而言，早期三陰性乳腺癌的關鍵，要盡量達到早期治愈，減少複發風險。
同樣是8個療程的序貫化療，不同藥物的配伍組合，療效也有較大差別。在ECOG 1199研究中，入組了1025例三陰乳腺癌患者，前4個療程都是AC化療，後4個療程選擇紫杉醇周療和多西他賽3周療法的10年DFS分別爲69%和62.3%，前者的療效提高了接近7%，這是相當大的一個差異，提示對于三陰乳腺癌密集化療的療效較好。SWOG 0221研究則對比了幾個密集化療方案，采用紫杉醇雙周方案用6次，比紫杉醇周療12次的方案效果更好。因此在臨床中，密集化療主要推薦用于淋巴結轉移比較多，複發風險比較高的患者。總而言之，目前早期三陰乳腺癌的系統治療只有化療，加強化療是爲了提高患者治愈的幾率，但也帶來更多的副作用和患者依從性的問題，在治療的選擇上需要取得平衡。根據患者的複發風險、身體耐受程度以及腫瘤的病理和分子特征，選擇最合適的個體化化療方案，盡可能將複發風險降到最低。
晚期三陰性乳腺癌的治療
劉強教授：晚期三陰性乳腺癌一旦出現複發轉移，生存期較短。最近美國的數據顯示，其中位總生存僅爲14-15個月，但臨床上也有不少患者生存期可以達到3-4年或以上。三陰性乳腺癌是一個混雜類型，對于晚期的患者尤其需要精准個體化治療。
目前，三陰性乳腺癌出現了一些新的靶點，其中約10-30%的患者爲雄激素受體陽性，即Luminal AR陽性的三陰乳腺癌。這些患者與basal like的三陰性乳腺癌不同，其生物學行爲更像ER陽性的晚期乳腺癌，腫瘤進展不是很快，Ki-67較低，一般不超過20%，內髒轉移也不是非常迅猛。對于這類患者，抗雄激素受體治療已經取得一定療效。小規模的研究顯示，臨床疾病控制率可以達到10%-35%。目前針對Luminal AR陽性的三陰乳腺癌，有一些新的研究正在進行，與ER陽性乳腺癌一樣，可以考慮聯合抗雄激素受體治療和靶向治療，如CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑，目前都有在AR陽性三陰性乳腺癌中進行嘗試，研究結果值得期待，我們也有理由相信這種聯合方案可以取得較好的療效，且患者的生活質量較高。
第二，對于有BRCA突變的三陰性乳腺癌，尤其是胚系突變的患者，近兩年PARP抑制劑治療取得非常好的效果，單藥的有效率顯著高于化療，且無進展生存也顯著更長。在OlympiAD研究中， PARP抑制劑對比單藥化療，PFS顯著延長，且腫瘤縮小或消失的比例更高出一倍以上，化療達到臨床完全緩解的比例是2%，但PARP抑制劑奧拉帕利可以達到9%。但是，大多數三陰性乳腺癌沒有胚系BRCA突變，目前有不少研究使用HSP90的抑制劑或CDK1抑制劑，人爲的在腫瘤細胞中造成BRCA功能缺失，再使用鉑類、PAPR抑制劑，評估能否提高治療療效。目前相應的臨床研究正在進行中。
第三，也是目前唯一有希望顯著延長晚期三陰乳腺癌生存的治療—免疫治療。以PD1抗體爲代表的免疫治療在乳腺癌上，不如在黑色素瘤和肺癌那樣成功。乳腺癌中PD1/PDL1抗體的單藥有效率不高，不超過20%。但是在去年報道的KEYNOTE-086研究中，我們看到，一旦取得PR或CR的患者，患者的生存期得到明顯的延長，且療效與PD-L1表達狀態無關。既然PD1/PDL1抗體單藥有效率不高，那麽和別的治療聯合可能提高療效，如聯合PARP抑制劑或化療的研究在今年ASCO會議上已有報道，療效相當可觀。此外，還可以和抗血管生成治療聯合，目前在肺癌上已經有很好的結果報道。目前，我們中心正在入組的一個晚期三陰性乳腺癌臨床研究，就是采用抗血管生成抑制劑阿帕替尼聯合PD-1抗體，目前來看，聯合治療的副作用相當小，臨床獲益率較單藥治療明顯提高，我們正在期待更多的病例和更長的隨訪結果。
總結來說，晚期三陰性乳腺癌目前已經有了三個比較有效的治療靶點。第一，針對AR陽性的抗雄激素受體治療；第二，針對BRCA突變的PARP抑制劑治療；第三，有免疫治療希望的患者，如PD-L1表達陽性，或腫瘤淋巴細胞浸潤較多，或腫瘤突變負荷較高的這部分患者，可以考慮PD1/PDL1抗體的免疫治療。所以，我在今天的會議上提出來從三陰到六陰的概念，即對于晚期三陰乳腺癌患者，需要了解雄激素受體狀態和BRCA突變狀態，另外經濟情況允許的患者，建議進行免疫治療相關標志物的檢測，以判斷是否適合免疫治療。可能獲益于這三種治療方法的患者，占到了三陰乳腺癌患者的30-50%以上，只有對三陰乳腺癌患者更精確地分類，才能給她們提供更有效和更有針對性的治療。
版權聲明
版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處注明“轉自：良醫彙-腫瘤醫生APP”。
41本，27種腫瘤，63萬字的【腫瘤患者指南叢書】，趕緊掃描或識別下方二維碼，即可免費擁有！