編譯：李大衛-複旦大學附屬腫瘤醫院-大腸外科 來源：腫瘤資訊
阿司匹林，有效化學成分乙酰水楊酸，誕生于1898年，最早由著名的德國拜耳藥廠出産，用于解熱鎮痛，之後發現其抗凝血功能，被廣泛用于心腦血管疾病的治療。近四十年來，陸續有研究表明，阿司匹林在癌症預防和治療也發揮一定作用，特別隨著近幾年高質量的臨床和基礎研究數據的出現，其防癌抗癌的作用，特別是在結直腸癌一二級預防的作用變得越來越明確。本文將爲大家梳理一下相關的研究。
（一）阿司匹林在腫瘤一級預防中的作用
2009年5月，《柳葉刀腫瘤學》上的一篇綜述總結了阿司匹林預防結腸癌和其他癌症的數據成果，但是綜述強調因爲風險規避的具體數據（服用劑量等）不充足，所以對于把阿司匹林作爲抗癌藥物還存在很多爭議。2012年牛津大學Rothwell連續在 《Lancet》和 《Lancet Oncol》上發表了三項研究，爲阿司匹林的防癌效果提供了有力的證據。第一項研究荟萃分析了51項服用阿司匹林預防心血管事件的隨機對照研究結果，發現每天服用低劑量(75至300毫克)阿司匹林能夠在三年以上降低24%癌症發病風險。第二項研究報道了在6個入選的隨機試驗中，阿司匹林組可降低結直腸癌的20年死亡風險；在26個病例對照研究中，阿司匹林和結直腸癌風險降低也具有相關性。同時觀察到食管癌、胃癌、膽管癌和乳腺癌的風險降低，病例對照試驗與隨機試驗的結果高度相關，最大的效應是在消化道癌症中觀察到。第三項研究主要分析了阿司匹林對癌症轉移方面的作用。對5個大型的隨機臨床試驗進行了分析，這些臨床試驗研究日服阿司匹林（75mg或以上）預防血管事件的作用。該隊列包含17285個參與者，987個人在隨訪6.5年中發現了新的實體瘤。與對照組相比，阿司匹林科降低癌症遠處轉移的風險36%（p=0.001），同時降低50%癌症特異性死亡風險。對于腺癌，風險可降低46%（p=0.0007）。對于在初次診斷時腺癌沒有轉移的患者，在隨後的隨訪中發現，阿司匹林的使用可降低轉移風險約70%。
2014年英國學者Cuzick發表在牛津大學腫瘤學報上的研究成果，證明堅持服用低劑量阿司匹林10年能降低胃癌、食管癌、腸癌發病風險30%。
哈佛大學麻省總院（MGH）學者發表在NEJM上的研究再次確定了阿司匹林在結直腸癌一級預防中的價值。該項研究包括82600名女護士和47651名男性健康專家，分別登記在“護士健康研究”隊列（NHS，1980～2010）和“衛生職業隨訪研究”（HPFS，1986～2012）。研究人員每兩年收集關于阿司匹林使用，風險因素和癌症診斷方面的數據。經過32年的隨訪，27985人罹患癌症（其中女性有20414人）。每周服用兩片以上阿司匹林片的參與者總體癌症風險降低5%。風險降低主要表現爲胃腸道腫瘤發病率降低，包括結直腸癌（降低19%發病風險）和胃食管癌。但並未降低罹患非胃腸道癌症風險如乳腺癌、晚期前列腺癌、肺癌。服用阿司匹林與患癌風險之間在性別，種族或民族，癌症，或糖尿病家族史，體重指數，吸煙史，或定期服用非甾體類抗炎藥，或複合維生素片方面並無差別。
美國預防服務工作組（U.S.Preventive Services Task Force，UPSTF）回顧了目前全球有關使用阿司匹林在心血管疾病一級預防中帶來癌症預防效應的多個大型隨機對照研究（RCTs），發現在平均服用阿司匹林3.6-10.1年後，研究組的總體癌症死亡率）和發生率與未規律用阿司匹林的對照組差異無統計學意義。但其中CRC的20年死亡率在阿司匹林組顯著降低（４個RCTs，RR＝0.67），而且發現在服用阿司匹林10-19年後開始出現CRC發病率的下降（3個RCTs，總病例數47464，RR=0.60）。鑒于此，UPSTF最終發布了阿司匹林作爲心血管疾病和結直腸癌一級預防的指南，最終推薦認爲：10年心血管風險≥10%且無出血風險增加的50～69歲人群，應考慮服用低劑量阿司匹林來預防心血管病和結直腸癌，但同時指南也強調對于阿司匹林帶來的出血及其他風險與獲益，需要權衡和個體化處理。
（二）阿司匹林在腫瘤二級預防中的作用
2012年NEJM 的一項研究掀起了阿司匹林作爲結直腸癌二級預防的研究熱潮。研究者回顧性分析了964例結直腸癌的患者，其中包括診斷後使用阿司匹林的PIK3CA突變或未突變的患者。PIK3CA突變的結直腸癌患者中，在診斷後經常服用阿司匹林顯著降低結直腸癌相關死亡率（風險比爲0.18）和總生存期（風險比0.54）。相反，在PIK3CA野生型患者中，診斷後經常服用阿司匹林並沒有提高特異性生存率或總生存期。研究結果表明，PIK3CA突變在結直腸癌中或可作爲預測阿司匹林輔助治療的的分子生物標志物。
2015年ASCO年會口頭報告了一項觀察性以人群爲基礎的前瞻性隊列研究（摘要號3504），是在2004年到2011年（挪威癌症登記處）診斷爲結直腸癌患者中進行，在這群相同患者中應用阿司匹林（挪威處方數據庫）。這個登記處覆蓋了超過99%的挪威人口，包括所有以隨機選擇方式的病例。暴露定義爲CRC診斷後接受阿司匹林處方6個月以上。研究發現，結直腸癌確診後，阿司匹林暴露獨立地與結直腸癌特異性生存期和總生存期的改善顯著相關。
2015年在歐洲癌症大會（ECC）上一項報導顯示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌症確診後常規服用阿司匹林能顯著改善來源于整個消化道癌症，尤其是結直腸癌患者的生存情況。這項研究納入1998-2011年間在荷蘭國家衛生系統注冊的消化道癌症患者共13715例，分析了僅在確診後才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個群體共9538例患者，主要爲結直腸癌（占67.7%），還包括胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統癌、胰腺癌等；中位隨訪時間48.6月，結果表明，癌症確診後服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年OS分別爲75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發現，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結直腸癌的獲益最大。
基于這個研究的發現，目前荷蘭已經于2015年1月啓動了一個隨機對照研究，對比阿司匹林在II/III期結腸癌輔助治療中的價值。
新加坡國立癌症中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）也發起了RCT研究，針對接受了起碼四個月FU爲基礎的輔助化療（放療不限）的II/III期結直腸癌，標准治療結束以後，隨機接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。相關生存數據的報道我們拭目以待。
（三）阿司匹林的抗瘤機制
目前已有大量的基礎研究證實阿司匹林具有抑制腫瘤生長作用，包括抑制炎症因子的生成，Wnt信號通路等。值得一提的是一項發表于2015年Cell雜志的重磅研究。英國弗朗西斯克裏克研究所的學者通過研究證明皮膚癌，乳腺癌和大腸癌細胞經常會産生大量前列腺素E2（PGE2），這種分子能夠減弱免疫系統對病變細胞的正常應答，幫助癌細胞進行隱藏，這一過程使得腫瘤能夠快速生長，也部分解釋了爲什麽一些免疫治療方法不能達到預期效果。阿司匹林是COX抑制劑的一種，這種藥物能夠抑制PGE2的合成達到重新喚醒免疫系統的效果。因此與單獨使用免疫療法相比，將免疫治療方法與阿司匹林或其他COX抑制劑聯合使用能夠大大減緩小鼠體內大腸癌或黑色素瘤的生長。在病人進行免疫治療的同時給予類似阿司匹林的COX抑制劑能夠使得癌症免疫治療更加有效，並可能成爲極具潛力的新的治療策略。
（四）小結
目前基于大量的臨床數據，阿司匹林的化學預防措施被逐漸推廣到臨床指南中，2017版NCCN結直腸癌指南也對阿司匹林在一二級預防中的使用做了選擇性的推薦。但考慮到長期應用阿司匹林的毒副作用，大規模使用阿司匹林作爲化學預防藥物仍需權衡個體患者的用藥利弊。美國的《年度預防藥物使用指南》明確指出每日攝入“低劑量”的阿司匹林具有防癌的效果，所謂“低劑量”，具體定義是“每天75-100毫克”。同時，阿司匹林可以導致小腸潰瘍、內出血，尤其是孕婦及有相關病史的人群需忌服。未來可能需要通過精准的分子分型，合理選擇人群和劑量，做到防癌抗癌的最大收益化。
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