一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，今年因爲疫情于5月29日-5月31日以線上形式舉辦。大會重磅研究及數據接連公布，肺騰將持續爲大家帶來第一手資訊和獨家解讀。
此次ASCO大會上，EGFR一線治療湧現更多方案和令人驚喜的數據，肺騰也做了相關報道和總結，戳↓
EGFR突變初始治療如何獲益最大化？單藥？聯藥？聯放療？
除此之外，湧現的第三代EGFR-TKI研究結果也讓人眼前一亮。包括奧西替尼、lazertinib、Nazartinib、艾氟替尼等多種藥物，囊括一線、腦轉移等多個患者關注的治療難題，進一步拓寬了EGFR治療這條大路，提供了更多樣化的選擇。
奧希替尼160mg治療20號外顯子插入突變，中位PFS達9.6個月（摘要號9513）
EGFR20號外顯子插入突變的患者，占4%-10%的EGFR突變的非小細胞肺癌患者。但該突變堪稱“最難治”的EGFR突變，靶向治療效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。在這樣的背景下，開展了這項代號爲ECOG-ACRIN 5162的研究，旨在探索奧希替尼加量（160mg）治療EGFR20號外顯子插入突變的療效。
研究共納入了21例EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160mg/天進行治療。這些患者既往接受過的中位治療線數爲2。
結果顯示，奧希替尼160mg每日耐受性良好，並且在EGFR20號外顯子插入突變患者中展示了臨床活性。最終確認的ORR爲24%（4/17），DCR爲82%（14/17）。中位PFS爲9.6個月，中位DOR未達到。
奧希替尼160mg治療EGFR20號外顯子插入突變的結果
奧希替尼加量對EGFR20號外顯子插入突變展現了一定的療效。
奧希替尼治療未接受過放療的腦轉移NSCLC患者，ORR達66.7%（摘要號9597）
在OCEAN II期研究中納入了針對腦轉移治療的EGFR突變NSCLC患者，分爲T790M隊列和一線隊列。兩個隊列都按照奧希替尼80mg/天的劑量開展治療。本次公布的結果是T790M這一隊列的數據。
在這40例T790M陽性患者中，有20%爲有症狀性腦轉移患者。結果顯示，根據PAREXEL評估標准（爲評估腦轉移療效的標准，與RECIST相似），顱內ORR爲66.7%，根據RECIST標准的顱內ORR爲70%。總體ORR（RECIST）爲40.5%。中位PFS爲7.1個月，中位OS爲26.1個月，顱內中位PFS達到19.8個月之長。
奧希替尼入腦能力一直公認是比較強的，對于腦轉移的患者來說，這項奧希替尼研究展現的療效還是令人驚豔。
OCEAN研究的結果
Nazartinib一線治療EGFR突變，PFS達18個月（摘要號9574）
來自新加坡國家癌症中心的Daniel Shao-Weng Tan等人報告了新型三代EGFR-TKI抑制劑——Nazartinib一線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，結果顯示，Nazartinib的中位PFS達到18個月，安全性可控。
這項單臂II期臨床研究共納入45例初治IIIB/IV期NSCLC患者，均攜帶EGFR敏感突變，入組患者接受150mg，每日一次的治療劑量，研究允許無症狀的腦轉移患者入組。主要終點爲獨立評審委員會評估的ORR，次要終點爲DCR、緩解持續時間（DOR）、至緩解出現時間、PFS、OS及安全性。
結果顯示，ORR爲69%，DCR爲91%。中位PFS達到了18個月。中位OS仍未達到，已經超過了33個月。中位DOR（n=31）爲25個月。1年OS率爲90%，2年OS率爲65%，33個月OS率爲56%。3度及以上不良反應發生率分別爲皮疹（11%）、脂肪酶升高（11%）。
該研究結果顯示，Nazartinib一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者，包括有腦轉移的患者具有良好的前景，安全性可控。
Nazartinib一線治療的療效
國産三代EGFR-TKI——艾氟替尼後線治療T790M突變的晚期NSCLC患者安全有效（摘要號9602）
在這次的大會上，艾氟替尼作爲國産的第三代EGFR-TKI，同樣展現了一定的效果。
公布的這項IIb期多中心單臂研究（ALSC003，NCT03452592）旨在評估Alflutinib對EGFR T790M突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。
研究共納入了經一代/二代EGFR-TKI治療後進展且T790M陽性的晚期NSCLC患者，每天口服80 mg阿氟替尼。主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括疾病控制率（DCR），反應持續時間（DOR），無進展生存期（PFS），總生存期（OS）和安全性。
從2018年6月4日至2018年12月8日，招募了220名患者。結果顯示，ORR達到74.1%，DCR爲93.6%；中位PFS爲9.6個月。在納入的患者中，其中87例具有可測量或不可測量的顱內轉移，29例患者至少有一個顱內可測量病竈。這29例患者的顱內ORR達到65.5%，顱內DCR爲100%，顱內中位PFS爲11個月。
209名患者（95.0％）發生至少一種不良事件，大部分爲1級或2級且耐受性良好。42（19.1％）位患者發生了3至5級AE。尚無間質性肺炎的報道。
根據此項研究來看，艾氟替尼展現了不錯的入腦能力，作爲國産新型三代EGFR-TKI治療T790M突變的患者有良好的療效和可接受的不良反應。
艾氟替尼治療T790M突變的療效（紅框中）
Lazertinib後線治療EGFR突變腦轉移患者，顱內DCR達90.9%（摘要號9571）
在一項I/II期研究中，納入了接受過EGFR-TKI治療後進展的晚期NSCLC的患者。入組條件另要求患者接受腦部MRI檢查，無症狀性腦轉移的患者才被納入其中。
截至2019年9月30日，共有181名患者在7個劑量水平上接受了至少一劑Lazertinib 20-320 mg。其中，腦轉移完全分析人群共包括64人（女性爲56％，中位年齡爲63歲，通過中央測試爲陽性的T790M突變爲86％）；顱內疾病控制率（IDCR）爲90.6％（58/64; 95％CI 83.5，97.8），未達到中位IPFS（95％CI 14.0，NR）。在可評估反應的腦轉移人群中，總共納入了22人。OIRR和IDCR分別爲54.5％（12/22; 95％CI 33.7，75.4）和90.9％（20/22; 95％CI 78.9，100）。
結論：與臨床前數據一致，拉澤替尼顯示出對腦轉移患者具有臨床意義的活性。
肺騰顧問點評
奧希替尼治療EGFR20插入的肺癌，真是應了那句話，沒有一頓燒烤解決不了的問題，如果有，那就兩頓……好吧，用量加倍而有效率升高的原理在哪呢？抗癌藥物研究裏一個核心數據，叫做IC50，可以理解爲一定濃度的某種藥物誘導腫瘤細胞凋亡50%，該濃度稱爲50%抑制濃度，即凋亡細胞與全部細胞數之比等于50%時所對應的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，該數值越低，當然也可以反向說明某種細胞對藥物的耐受程度。簡單點說這個“兩頓燒烤才解決問題”，就是某種突變的細胞對某個特定藥物的IC50是固定的，只要吃藥之後局部濃度高于IC50就能有效，類似把COVID-19病毒扔到雙黃連裏可能被齁死，但是人體能耐受的藥物劑量相關副作用是有限的，所以當藥物劑量同時滿足局部濃度大于IC50，副作用又小于耐受極限，那麽這個藥物就成功了。
如果不能做到呢？那就找新藥……在EGFR20插入突變的新藥上市之前，或許奧希替尼的加量用法還可以繼續當備胎。
腦轉移選藥與一線使用三代藥已經成爲近半年EGFR突變方面最火熱的話題，對此，“血腦屏障影響了藥物對腦轉移竈（不是腦膜）的治療”，一個看似有理而實際無根的傳說可能幹擾了很多人。早在2009年就有文章用腦增強核磁證實了腦轉移瘤與低分化神經膠質瘤血腦屏障效應不明顯，電鏡也顯示血腦屏障結構和功能不完善。2018年柳葉刀雜志更是從免疫治療對腦轉移竈存在一定有效率的角度證實了腦轉移的治療關鍵不在于屏障。其實長春堿類化療藥與靶向藥吉非替尼這種公認的透過血腦屏障能力很差的藥物對腦轉移仍然部分有效早就明明白白地擺在面前，可是多數人仍然選擇性視而不見，教條堅持“入腦優先原則”。那麽，不是這個原因，同一類突變的治療中，腦轉移竈的有效率總是低于原發竈的原因又是什麽呢？首先問問大家，晚期肺癌活檢有多少是穿刺腦組織的？寥寥無幾。既然活檢的組織大部分取自原發竈而非腦轉移竈，再問大家，只要基因檢測技術有保障，靶向治療對被活檢的病竈有效率高不是理所應當的嗎？而不僅僅腦轉移竈，骨轉移竈、腎上腺轉移竈都普遍呈現了與原發竈在治療中效果不一致的現象，原因只有一個——腫瘤基因的異質性。
這次綜合的數據體現了一個獨特的現象：多靶點的EGFR三代藥物在一線治療腦轉移時，即使面對檢測結果單一敏感變異（事實上腦轉移是不是一致就未知了）的肺癌的時候，有效率明顯高于一代藥。因此，腦轉移成爲是否一線選擇三代藥物的關鍵因素之一，另一個就是共突變（EGFR敏感基因的多個驅動基因存在，以及有TP53突變）。但願這次三代藥物集體爆發，能夠帶來三代藥的集體降價，以及一線使用三代藥物的報銷政策的改觀，讓醫生與患者在選擇治療藥物的時候不必受非醫療問題掣肘，也讓科研工作者的心血不要白費。
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