21CC(cancercare)，我們關注與癌症相關的一切！21世紀新健康研究院創新資訊欄目——21CC腫瘤情報，梳理一周腫瘤資訊，全面聚焦癌症防治，早發現早診斷早治療，與君健康同行。
一、 新藥（新適應症／技術）獲批
●百濟神州抗PD-1抗體獲批第9項適應症
6月10日，根據公告，國家藥監局已于近日批准百濟神州核心産品百澤安®（替雷利珠單抗注 射液）聯合化療用于複發或轉移性鼻咽癌（NPC）患者的一線治療，公開資料顯示，這也是替雷利珠單抗在中國獲批的第9項適應症。
據了解，百澤安®已于中國境內獲批適應症包括：完全批准聯合化療用于治療一線晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者、聯合化療用于治療一線晚期非鱗狀NSCLC患者以及用于治療既往接受含鉑化療後出現疾病進展的二線或三線局部晚期或轉移性NSCLC患者、用于治療既往接受過一線標准化療後進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者、聯合化療用于複發或轉移性鼻咽癌（NPC）患者的一線治療等。
●全球首個且唯一獲批的靶向Trop-2的ADC藥物在中國獲批
6月10日，雲頂新耀宣布中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准拓達維®（英文商品名Trodelvy®，戈沙妥珠單抗）用于既往至少接受過2種系統治療（其中至少一種治療針對轉移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。這是雲頂新耀獲准在中國上市的首款創新藥品，國家藥品監督管理局于2021年5月接受其生物制品上市許可申請並授予優先審評。
據了解，拓達維®是全球首個且唯一獲批的靶向Trop-2的ADC藥物。2021年11月，雲頂新耀公布了戈沙妥珠單抗2b期EVER-132-001研究的頂線結果，該研究以38.8%的客觀緩解率（ORR）達到其主要終點。這項研究在中國的80名患者中開展，所得結果與全球3期ASCENT研究的結果一致，因此顯示其在中國人群中具有相似的療效和安全性。
●全球首個CD20/CD3雙抗獲批上市
近日，羅氏宣布歐盟委員會（EC）已授予CD20xCD3 T細胞結合雙特異性抗體Lunsumio（mosunetuzumab）附條件上市許可，用于治療既往接受過至少2次系統治療的複發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
Lunsumio是一種即用型（off-the-shelf）療法，因此患者無需等待即可治療。是第一種可用于治療FL的CD20xCD3 T細胞結合雙特異性抗體。Lunsumio代表了一種新型的免疫療法，它是一種無化療、現成的、固定療程的治療選擇，可以在不需要持續治療的情況下，爲先前接受過多次治療但病情複發或難治的FL患者提供持久緩解，改善預後。
二、研發／臨床進展
●國産BCMA CAR-T伊基侖賽注射液上市申請獲受理
6月6日，信達生物與馴鹿生物共同宣布，中國國家藥監局正式受理由雙方合作開發的伊基侖賽注射液治療複發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）的上市許可申請（NDA）。伊基侖賽注射液是國內第一款全流程自主研發的CAR-T細胞治療産品，由信達生物和馴鹿生物聯合開發。這是國內首家遞交新藥上市獲受理並有望成爲國內首款獲批的靶向BCMA的自體嵌合抗原受體T細胞免疫治療産品。該産品已于2021年2月獲得國家藥監局藥審中心授予“突破性治療藥（BTD）”認定。
●君實生物新型KRAS抑制劑JS116獲批臨床試驗
6月7日，上海君實生物醫藥科技股份有限公司發布公告稱，旗下JS116膠囊獲國家藥監局批准開展臨床試驗，針對KRAS G12C突變的晚期實體瘤。JS116爲具有全新結構的KRAS G12C小分子不可逆共價抑制劑，擬用于治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者。2020年11月，君實生物與成都華健未來科技有限公司簽署《技術許可及合作協議》，通過獨占許可方式獲得JS116在全部亞洲國家和地區內的權益，包括但不限于在合作區域內的研發、生産（包括委托生産）、臨床研究以及商業化的權利。臨床前研究表明，JS116具有較寬的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成爲安全、高效的精准靶向治療藥物。
●複宏漢霖斯魯利單抗突破小細胞肺癌最長總生存
6月9日，根據官微信息，複宏漢霖新型PD-1抑制劑斯魯利單抗聯合化療一線治療廣泛期SCLC患者的Ⅲ期臨床研究ASTRUM-005的中期結果于2022年6月5日在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上以口頭報告的形式重磅公布，研究首次將廣泛期SCLC患者的中位OS提高至15.4個月，達到前所未有的生存高度。
斯魯利單抗是全球首個在廣泛期SCLC一線治療中得到總生存獲益的PD-1抑制劑，目前NMPA已經受理了該藥物的適應症申請，有望成爲全球首個獲批一線治療廣泛期SCLC的PD-1單抗；斯魯利單抗聯合化療的OS達到了15.4個月，HR爲0.63，是目前已公布結果的試驗中OS獲益最顯著的。
●楊森FGFR抑制劑在14種癌症類型中展現療效
近日，強生集團旗下的楊森公司在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布其關鍵性2期臨床試驗RAGNAR的初步成果。此試驗評估其FGFR激酶抑制劑Balversa（erdafitinib）在具有特定FGFR突變的晚期實體瘤病患中的使用效果。
研究人員發現上述藥物在14種不同種類的腫瘤上有效果。其中包含唾液腺癌（100%的ORR，受試者n=5，有反應者n=5）、胰髒癌（31%的ORR，受試者n=29，有反應者n=6）、膠質母細胞瘤（21%的ORR，受試者n=29，有反應者n=6）這類難以治療的癌症。研究人員亦觀察到總體7.1個月的中位緩解持續時間（DOR）（95% CI爲5.5-9.3）。在數據截止日期時，有緩解反應的病患當中，51.1%（n=24）持續有反應。
●複旦張江注射用FDA022抗體偶聯劑I期臨床試驗申請獲受理
6月8日晚間，複旦張江發布公告稱，公司注射用FDA022抗體偶聯劑（即抗Her2抗體偶聯BB05）用于治療晚期實體瘤的藥物收到國家藥品監督管理局核准簽發的I期臨床試驗《受理通知書》。
據悉，FDA022抗體偶聯劑是複旦張江擁有自主知識産權的Linker-DrugBB05平台首個新一代ADC藥物，由針對HER2靶點的單克隆抗體與BB05偶聯組成，可通過與HER2表達的腫瘤細胞結合並內吞，在溶酶體內通過蛋白酶剪切定向釋放小分子細胞毒藥物（拓撲異構酶I抑制劑），殺傷腫瘤細胞。
三、腫瘤投融資與合作
●達歌生物完成2200萬美元A輪融資
近日，達歌生物（Degron Therapeutics）已正式簽約完成2200萬美元A輪融資。本次融資由冪方健康基金領投，德屹資本、BV百度風投、芯航資本跟投，公司種子輪股東凱風創投和元生創投繼續加持。資金將主要用于公司發展管線産品和進一步擴大其分子膠技術平台建設。
達歌生物聚焦分子膠水類小分子新藥，旨在成爲全球領先的創新型蛋白降解藥物研發公司，目前已組建具有國際化視野和豐富行業經驗的研發和管理團隊，希望能夠在傳統小分子抑制劑不可成藥靶點的發現和驗證上，進行全新化合物從頭設計、合成和篩選，提供臨床前及臨床研究上源頭創新的方案與路徑，以新的治療模式滿足患者需求。
●艾德生物擬1億元出售腸癌早測産品
近日，艾德生物發布公告，擬作價1億元出售SDC2産品所有權及相關的知識産權以及生産、商業化SDC2産品相應的經濟權益，擬作價0元控股出售子公司上海艾之維的80%股權，一同轉讓給杭州艾維克生物。艾德生物預計本次交易增加淨利潤約8500萬元。
艾德生物是國內腫瘤伴隨診斷的龍頭企業。據艾德生物官網，上述轉讓産品商品名爲“暢青松”，是一款腸癌早測産品，通過檢測糞便中SDC2基因甲基化水平，可以輔助診斷出腸癌以及處于“黃金早診階段”的腺瘤、息肉等癌前病變。據公告，該轉讓産品爲艾德生物自主研發，于2021年獲批後在括醫院、體檢機構及民營醫療機構等渠道推廣，但仍處于早期市場推廣階段。
●複星醫藥擬收購新加坡私立腫瘤專科醫療中心60%股權
6月6日，複星醫藥發布公告稱，其控股子公司擬合計出資不超過2.18億新加坡元（約合人民幣10.54億元）受讓Solid Success、SMS及3名持股醫生持有的OncoCare合計60%的股權。
公告顯示，OncoCare是新加坡當地腫瘤專科醫生人數最多、規模最大的私立腫瘤專科醫療中心之一。OncoCare彙聚新加坡數名多學科腫瘤診療專家及姑息治療專家，爲新加坡本地及國際患者提供一站式多學科的腫瘤篩查、診斷、藥物治療、臨終關懷等專業醫療服務，以乳腺癌、肺癌、腸癌診療見長，並以腫瘤免疫治療和腫瘤靶向治療爲其特色及優勢領域。
●醫大腫瘤醫院攜手10家醫院 搭建腫瘤分級診療服務網絡
6月10日， 天津市腫瘤分級診療服務網絡建設路徑研究項目在醫大腫瘤醫院啓動，醫大腫瘤醫院與10家項目合作醫院完成簽約。
隨著該項目啓動，醫大腫瘤醫院將聯合北辰區中醫醫院、第二醫院、黃河醫院、薊州區人民醫院、津南醫院、靜海區醫院、甯河區醫院、武清區人民醫院、西青醫院、職業病防治院10家項目合作醫院，依托互聯網逐步實現專家、臨床、科研共享，構建線上線下一體化醫療健康服務平台，滿足群衆多元化就醫需求。
四、21CC一周觀點
●我國何時能“消除宮頸癌”？農村宮頸癌篩查、疫苗接種是短板
“宮頸癌是唯一病因明確，完全可防可控的癌症。世界衛生組織已經提出加速消除宮頸癌的全球戰略和階段目標，我國目前離相關目標還有較大距離。”近日，北京協和醫學院群醫學及公共衛生學院喬友林教授在接受21世紀經濟報道記者專訪時指出。
世界衛生組織總幹事譚德塞在2018年世界衛生大會上首次發出全球消除宮頸癌的號召，同時于2020年11月17日正式發布《加速消除宮頸癌全球戰略》提出，到2030年，90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種，70%的成年女性至少在35和45歲時分別接受一次高准確度的宮頸癌篩查，並爲90%確診宮頸癌前病變或浸潤癌的女性提供規範治療與管理（即90%–70%–90%目標）。2020年12月，我國國務院官網正式發布中國支持上述戰略的通知。
喬友林向21世紀經濟報道記者指出，目前我國在HPV疫苗接種、宮頸癌篩查完成率方面與世界衛生組織要求仍差距甚遠，其中一個很重要的原因即是農村HPV疫苗接種、宮頸癌篩查人群覆蓋率較低，農村尤其嚴重。而造成此現狀的原因有很多，包括認知問題、資金問題等，這些都有待于進一步解決。
五、其他
●CDE發布《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》
6月7日，國家藥監局藥審中心（CDE）發布《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》。報告顯示，2021年，藥物臨床試驗登記與信息公示平台登記臨床試驗總量首次突破3000余項,較2020年年度登記總量增加29.1%。其中新藥臨床試驗（以受理號登記的探索性和確證性臨床試驗）數量爲2033項，較2020年登記量增加 38.0%。
六、腫瘤知識點－熱門靶點解析
21CC將繼續推出中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會與北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會聯合發布的《2021年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》的熱門靶點研究內容。上述協會、基金會旨在通過年度評述推動投資人和研發機構合理投入與研發，對熱門領域避免 過度投入導致“高水平重複”現象出現，同時對能夠填補臨床空白的創新領域給予關注, 從而優化新藥研發資源配置，便于中國醫藥創新産業可持續發展。
BTK
1. 靶點機制
布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是胞質內非受體型酪氨酸激酶TEC（tyrosine kinase expressed in hepatocelluar carcinoma）家族中的一員，表達于多數的造血細胞中，如B 細胞、肥大細胞、巨核細胞等。但在T 細胞、NK 細胞及漿細胞中不表達，其中最主要的受體是B 細胞抗原受體（B-cell receptor，BCR），在B 細胞生長發育、增殖分化過程中起著重要作用，BTK 被認爲是前景廣闊的血液腫瘤和免疫疾病的靶點。BTK 抑制劑能夠阻斷異常活化的BCR 通路，從而導致B 細胞生長受抑和細胞死亡，目前被廣泛用于治療多種B 細胞和/或巨噬細胞活化疾病的治療。
2013 年，強生公司和艾伯維公司共同開發的伊布替尼（Ibrutinib）作爲突破性療法藥物研究成功，成爲全球第一款上市的BTK 抑制劑。截至目前全球已有5 款BTK 抑制劑上市，除伊布替尼外，還包括百濟神州公司的澤布替尼（Zanubrutinib）、諾誠健華公司的奧布替尼（Orelabrutinib）、阿斯利康公司的阿卡替尼（Acalabrutinib）及日本小野制藥會社的替拉魯替尼（Tirabrutinib），其中前3 款已在中國上市。澤布替尼爲百濟神州公司自主研發的高選擇性BTK 抑制劑，並且成爲首個獲得美國FDA 批准爲突破性療法的中國原産抗腫瘤創新藥，同時也是首個上市的國産BTK 抑制劑。截至目前包括百濟神州和諾誠健華公司在內，已有近10 家藥企布局BTK 抑制劑。
2. 臨床研究申報概況
目前國內進行中的BTK 抑制劑臨床研究有70 余項。其中，進入III期研究階段的包括澤布替尼/苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療不適合幹細胞移植的初治套細胞淋巴瘤的研究；阿卡替尼聯合R-CHOP 方案治療既往未經治療的非生發中心彌漫性大B 細胞淋巴瘤的研究；應用LOXO-305 對比研究者選擇的艾代拉利司+利妥昔單抗或苯達莫司汀+利妥昔單抗治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)的研究；澤布替尼比較伊布替尼治療CLL/SLL 的研究；澤布替尼比較苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療CLL/SLL 的研究；非奈替尼(Fenebrutinib)比較特立氟胺治療複發型成人多發性硬化的研究等。除了III期研究外，還有數十項I和II期研究正在開展，主要針對B 細胞淋巴瘤和自身免疫性疾病領域。
值得注意的是，不同于已經上市的幾款藥物，在研的BTK 抑制劑多數布局于自身免疫性疾病，研發進展最快的Rilzabrutinib 以治療尋常性天疱瘡爲主，默沙東、賽諾菲公司的同類産品主要針對非複發性繼發進展型多發性硬化症。
3. 簡評
從2005 年到2019 年，共有超過80 個新的BTK 研發項目集中在腫瘤、關節炎或其他領域，2013 年之後急劇增多。慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和其他B 細胞相關疾病，是BTK 抑制劑的前三個主要臨床研究對象；而美國、中國和波蘭是開展臨床研究數量排名前三位的國家。BTK 是B 細胞抗原受體(BCR)信號轉導通路中的關鍵激酶，已成爲治療血液系統腫瘤的熱門靶點。目前已經有許多項臨床研究正在進行中，同類産品較多，競爭激烈；未來高選擇性、能夠克服耐藥、高度透過血腦屏障的BTK 抑制劑將成爲新的研發方向。
（審校:同濟大學附屬東方醫院郭晔）
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