文丨笃行
近日，雲頂新耀宣布，新加坡衛生科學局（HSA）批准了Trodelvy用于治療既往接受過至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者，本次是Trodelvy首次在亞洲獲批上市。
Trodelvy自2020年4月獲FDA批准上市後，已在歐盟、澳大利亞、加拿大、英國等多個國家獲批用于二線治療mTNBC成人患者。此外，2021年4月13日，Trodelvy獲FDA加速批准第二項適應症——局部晚期或轉移性尿路上皮癌，這類患者接受鉑類化療和免疫治療後常出現疾病進展。
無獨有偶，2月8日，百利藥業注射用BL-M02D1的臨床試驗申請獲得NMPA受理，BL-M02D1爲Trop-2靶向ADC新藥，爲國內第八家獲批臨床的Trop-2 ADC藥物。
目前，全球針對Trop-2藥物的研發方興未艾。除了近年來大紅大紫的Trodelvy外，阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快馬揚鞭，窮追不舍，公司強大的ADC平台早已在DS-8201中示範，而獨家的、專利的payload——DXd的運用更是有望降低ADC藥物的臨床風險。聚焦國內，雲頂新耀、科倫藥業、君實生物、詩健生物、複旦張江等一批企業均深耕于Trop-2 ADC。2021年5月，NMPA已受理雲頂新耀旗下戈沙妥組單抗（Trodelvy）的生物制品上市許可申請，戈沙妥組單抗有望率先突圍，成爲國內首個獲批上市的Trop-2 ADC産品。
01 Trop-2靶點簡析
Trop-2屬于TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白。Trop-2蛋白初級結構是由323個氨基酸組成的36kD的多肽，是一種單次跨膜的表面糖蛋白，Trop-2由疏水性前導肽、細胞外結構域、一個跨膜結構域和一個胞質尾部組成。
研究表明，Trop-2在人體健康組織中有不同水平的表達，表達水平最高的是乳腺、腎髒以及胰髒的上皮組織。在腫瘤中，Trop-2的表達水平會出現顯著升高，與乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌等疾病的發生和發展息息相關。
Trop-2主要通過調節鈣離子信號通路、細胞周期蛋白表達及降低纖黏蛋白黏附作用促進腫瘤細胞生長、增殖和轉移；也可以與Wnt信號級聯中的β-連環蛋白相互作用，從而對細胞核癌基因的轉錄、細胞的增殖起作用。
總的來說，TROP2的高表達在腫瘤細胞的生長過程中起到關鍵作用，還與侵襲性的疾病和預後不良相關。
圖：Trop-2通路示意圖
數據來源：Cusabio
02 Trop-2 ADC藥物一覽
（1）Sacituzumab Govitecan商品名爲Trodelvy，由Immunomedics（已于2020年9月被吉利德以210億美元收購）研發，是目前全球唯一一款獲批上市的靶向Trop2的ADC藥物，適應症包括三陰乳腺癌（TNBC）和局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）。
Trodelvy由3個組分構成：
- 靶向Trop2的人源單抗Sacituzumab；
- 馬來酰亞胺連接體；
- 拓撲異構酶Ⅰ抑制劑SN-38（伊立替康的活性代謝物），DAR=7.4。其中，SN-38是一款拓撲異構酶抑制劑，爲伊利替康的生物活性代謝物，可有效抑制DNA合成，造成DNA單鏈斷裂。與微管蛋白抑制劑相比，SN-38半衰期較短，不易在體內發生蓄積；此外，由于細胞內微管蛋白抑制劑的靶標數量遠超DNA抑制劑的靶標數量，因此，在相同數量的彈頭進入細胞的情況下，DNA抑制劑有望發揮更好的細胞殺傷作用。
圖：Trodelvy結構
數據來源：Immunomedics
Trodelvy的三陰乳腺癌適應症的獲批上市基于ASCENT研究，實驗結果顯示，在108名曾接受過二線治療轉移性的TNBC患者中，Trodelvy的客觀緩解率（ORR）達33%，其中完全緩解率（CR）爲2.8%，部分緩解率（PR）爲30.6%，遠高于化療組TPC（艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱）的療效。在對治療有反應的39例患者中，中位緩解持續時間（mDOR）爲7.7個月，中位無進展生存期（mPFS）爲5.5個月。
Trodelvy的尿路上皮癌的加速批准基于國際性2期單臂TROPHY研究的數據：在112例療效可評估患者中，Trodelvy的ORR爲27.7%，其中CR爲5.4%、PR爲22.3%；DOR爲7.2個月（95%CI:4.7-8.6）。總的來說，與免疫檢查點抑制劑相比，Trodelvy優勢十分明顯。
（2）DS-1062是第一三共和阿斯利康聯合開發靶向Trop2的ADC藥物。DS-1062由3個組分構成：
- 靶向Trop2的人源IgG1單抗Datopotamab；
- 可裂解半胱氨酸Linker；
- 拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd，DAR=4。DXd是一種創新DNA拓撲異構酶抑制劑，活性是伊利替康（SN-38）的10倍，可幹擾DNA複制、重組和基因表達。但DS-1062僅采用了DAR爲4的設計，相較于DS-8201 8倍的DAR大幅降低，原因在于Trop-2在健康細胞中亦有表達，因此therapeutic-window相對較窄，需要降低payload的比例。
圖：DS-1062化學結構
數據來源：第一三共
DS-1062目前正在開發的適應症主要包括非小細胞肺癌和三陰乳腺癌。對于晚期非小細胞肺癌適應症，DS-1062的6mg/kg劑量組實現了21%的客觀緩解率，疾病控制率達67%，PFS爲8.2個月；對于晚期三陰乳腺癌，在21例接受DS-1062治療的可評價患者中，通過盲法獨立中心評價，初步客觀緩解率（ORR）爲43%，疾病控制率（DCR）達95%。總的來說，基于阿斯利康/第一三共獨家先進的ADC技術，DS-1062目前臨床數據十分喜人，有望成爲Trop-2 ADC中的佼佼者。
（3）SKB264是科倫博泰自主研發的TROP-2 ADC藥物，含有三個主要組成部分：1）重組抗Trop2人源化單克隆抗體；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接頭的連接子；3）拓撲異構酶抑制劑KL610023。
2021年9月26日，科倫藥業在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數據。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次療效評估，SKB264總緩解率達41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）達70.6%。其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實現部分緩解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例實現部分緩解（ORR=60%）。安全性方面，三級以上不良事件主要包括中性粒細胞計數減少（27.78%，5/18）、白細胞計數降低（22.22%，4/18）和貧血（16.67%，3/18）。
總的來說，SKB264在實體瘤患者中展現出良好的療效和安全性，在TNBC和卵巢癌中的療效數據尤爲亮眼，在胃腺癌、胰腺癌中也觀察到較長時間的持續緩解或疾病穩定，值得進一步探索。
圖：SKB264療效數據
數據來源：2021CSCO
（4）君實生物的JS108爲注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯劑，用于治療三陰乳腺癌、肺癌和胰腺癌。2019年12月，君實生物通過獨占許可授權方式從多禧生物獲得JS108的許可使用權，雙方約定3000萬元的首付款、不超過2.7億的研發和上市裏程碑費用，以及年銷售收入6%-10%的收益分成。2020年7月21日，JS108獲NMPA核准簽發的《藥物臨床試驗批准通知書》，用于晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。
（5）詩健生物的ESG-401爲一款重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯物，該偶聯物采用創新型的高度穩定可降解的聯接子，在循環中極少釋放遊離毒素，在腫瘤組織高度富集並快速內吞，從而有效殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長。在一系列臨床前研究中，ESG-401表現出優異的安全性，在高劑量的重複給藥的非人靈長類GLP安全性評價中，未觀察到脫靶毒性和腫瘤組織以外毒性。2021年7月21日，ESG-401獲批臨床。
（6）注射用FDA018抗體偶聯劑爲複旦張江研發的一款Trop-2 ADC藥物，臨床擬開發適應症爲實體瘤。2021年11月，公司發布公告披露FDA018抗體偶聯劑正在開展I期臨床研究，已成功完成首例受試者入組。
03 小結
Trop-2是重要的腫瘤發展因子，其高表達于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌等，可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預後密切相關，因此以Trop2爲靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。
目前，靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy已成功示範，先後獲批三陰乳腺癌和尿路上皮癌適應症；阿斯利康/第一三共的DS-1062亦不甘落後，創新的結構設計有望帶來卓越的臨床療效，沖擊Trop-2 ADC領域的BIC。
聚焦國內，已有8家Trop-2 ADC獲批臨床，其中雲頂新耀的戈沙妥組單抗和科倫藥業的SKB264臨床進展居前，2021年5月NMPA已受理雲頂新耀旗下戈沙妥組單抗（Trodelvy）的生物制品上市許可申請，戈沙妥組單抗有望于2022年上市。