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知識分子The Intellectual
不明原因兒童急性肝炎，病因還需進一步研究 | 圖源：unsplash.com
導 讀
最近，全球多國出現不明原因兒童急性肝炎病例報告。學者普遍認爲，不明原因兒童急性肝炎在現代醫學史上一直存在，並非最近才出現。盡管對于這些病例的發生有多種假設，但我們目前還不能確定病因，相關研究還在進行中。
撰文 | 王雨丹
責編 | 陳曉雪
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最近，全球多國出現不明原因兒童急性肝炎病例報告，截至2022年5月10日，報告病例至少450例，大多出現在英國、歐盟和美國。
圖1 5月11日，歐盟經濟區病例的地理分布 | 圖源[1]
截至5月10日，全球不明原因兒童急性肝炎的報告病例至少450例 [1]，其中：英國176例，歐盟經濟區106例，美國至少109例（死亡人數5例），阿根廷8例，加拿大7例，哥斯達黎加2例，印度尼西亞20例（死亡人數5例），以色列12例，日本7例，巴拿馬1例，巴勒斯坦1例，塞爾維亞1例，新加坡1例，韓國1例。
5月14日，發表在學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上的一篇論文提出假說 [9]，兒童急性肝炎的發生可能與新冠病毒超抗原介導的免疫激活有關，並因合並感染腺病毒而誘發疾病。
而在此前，有推測稱這一疾病可能與腺病毒、新冠病毒或新冠疫苗有關。
北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授李文輝表示，由已知肝炎病毒以外的其它病毒感染所致的兒童急性肝炎在新冠大流行之前就有。當前報道的兒童不明原因肝炎與 “新冠病毒超抗原介導的免疫激活” 的關系，是科學猜想而非確定的結論，需要進一步的研究。他也指出，如果最後證明確實是這個原因，那麽就要采取針對性的免疫抑制治療。
複旦大學附屬兒科醫院主任醫師王建設則表示，新冠病毒確實會影響人的免疫系統，因此論文中提到的超抗原理論是有可能的，但確切原因還需要進一步研究。
他還指出，目前的不明原因兒童急性肝炎也有可能是多種病因混合之後的結果，單一因素或許並不足以解釋數百例患兒發病的原因，一切都還要時間來驗證。
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多國報告不明原因兒童急性肝炎
4月15日，世界衛生組織通報英國蘇格蘭地區出現10例不明原因兒童急性肝炎病例，許多病例在報告嚴重急性肝炎之前出現了胃腸道症狀，包括腹痛、腹瀉和嘔吐，以及肝酶水平升高（天冬氨酸轉氨酶（AST）或丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）高于500 IU/L）和黃疸，大多數病例沒有發燒。病例多發生在10歲以下兒童中，部分兒童需要進行肝移植，且有少量死亡病例。患者中未檢出普通肝炎病毒，同時正在進行進一步調查以了解這一突發疾病的病因。[2-3]
英國衛生安全局此前發布的報告也描述了英國患兒出現的症狀 [4]：眼睛或皮膚的白色部分變黃（黃疸）、尿液顔色變深、淺灰色糞便、皮膚瘙癢、肌肉和關節疼痛、體溫升高、感覺異常疲憊、食欲不振、腹痛。
世衛組織對不明原因兒童急性肝炎的定義如下 [3]：· 確診病例：目前不適用；· 可能病例：自2021年10月1日起患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）且血清轉氨酶>500 U/L［即丙氨酸轉氨酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）］的患者，年齡爲16歲及以下；
· 流行病學相關病例：自2021年10月1日起與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）患者。如果等待甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎血清學結果，但符合其他標准，則可以報告這些結果並將其歸類爲“待定分類”。
肝炎可能有多種原因（病毒、自身免疫、藥物副作用等），不過據世衛組織發布的信息，現有病例中均未檢測到引起急性病毒性肝炎的常見病毒（甲到戊型肝炎病毒）[3]。那麽這些兒童突發肝炎的原因何在？
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幾種關于病因的假設
根據目前的全球病例調查結果和歐洲疾病預防控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）、英國國家衛生安全局及美國疾病控制與預防中心（CDC）等機構的綜合公開信息，有以下一些可能原因：
– 腺病毒？
在英國，大多數患兒的腺病毒檢測結果呈陽性，其他國家的一些病例也是如此。腺病毒感染人體後常有喉嚨痛等呼吸道症狀，而感染F41型腺病毒後還常有腹瀉、嘔吐和發燒等症狀。
據ECDC的公開數據 [1]，截至4月28日，在英格蘭和蘇格蘭分別有75.5%和50%的病例檢測出腺病毒陽性。在這些腺病毒陽性病例中，部分病例爲F41型，與美國報告的幾例病例中發現的亞型相同。歐盟/歐洲經濟區的監測和報告信息雖不完整，但仍有10例腺病毒檢測呈陽性。
美國首例病例于2021年10月在阿拉巴馬州的一家兒童醫院發現，該醫院收治了5名不明原因的嚴重肝損傷（包括一些急性肝衰竭）兒童，他們的腺病毒檢測也呈陽性，且排除了甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎病毒。因此，包括美國CDC在內的許多聲音也都認爲腺病毒可能是導致這些報告病例的原因，但調查人員仍在了解更多信息。目前，美國CDC要求醫生考慮對患有不明原因肝炎的兒童進行腺病毒檢測。[5]
關于腺病毒感染，既往沒有與肝衰竭的臨床表現相關聯的報道。另外，盡管有腺病毒感染免疫力低下兒童而發生肝炎的病例報告，但並沒有健康兒童感染腺病毒並出現肝衰竭的報道 [6]。世衛組織稱，雖然腺病毒目前是潛在原因的一種假設，但它並不能完全解釋臨床表現及肝功能異常的嚴重程度 [3]，英國衛生安全局表示目前報告病例與腺病毒是否有關的流行病學研究正在進行 [4]。
– 新冠病毒和疫苗？
據英國衛生安全局4月份的數據，在當時報告的肝炎患者中，有20人感染了新冠病毒，其中19人同時感染了新冠病毒和腺病毒。
有研究提示接種新型冠狀病毒mRNA疫苗可引發以T細胞爲主的自身免疫性肝炎 [6]，但目前並沒有證據支持與新型冠狀病毒疫苗副作用相關的假設。英國的大多數病例都在5歲以下，10歲以下的報告病例中還沒有人接種過新冠疫苗 [5]。美國最初報告的9例病例全部來自阿拉巴馬州，但阿拉巴馬州的兒童新冠疫苗接種率爲全美最低 [7]。世衛組織也指出，由于絕大多數受影響兒童沒有接種新冠疫苗，因此目前不支持與新冠疫苗副作用相關的假設。[3]
圖2 美國各州兒童（5-11歲）第一針新冠疫苗接種比例，其中阿拉巴馬州（圖中箭頭處）的接種率是全美最低的 | 圖源[7]
還有一種跟新冠大流行相關的猜想：有的學者認爲，新冠疫情封鎖（lockdown）期間，許多兒童因爲常常隔離在家，所以沒有接觸到本該出現在幼兒時期的多種病毒（包括腺病毒），這可能使得他們的免疫力變得更加脆弱。來自諾丁漢大學的病毒學家威爾·歐文（Will Irving）表示：“隨著兒童接觸新冠封控，我們看到一些典型的兒童病毒感染激增案例，其中也包括腺病毒感染。”但這種猜想目前也沒有權威證據。[8]
– 新冠病毒導致的超抗原性？
這是關于不明原因兒童急性肝炎原因的最新猜想。5月14日，一篇發表在學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上的論文稱 [9]，兒童急性肝炎的發生可能與新冠病毒導致的超抗原性有關。
此前有研究證明，兒童感染新冠病毒可導致體內形成病毒庫（即新冠病毒不停地從宿主細胞中釋放出來）[10]，新冠病毒在胃腸道中的持續存在可導致病毒蛋白在腸道上皮細胞中反複釋放從而引起免疫激活，而這種免疫激活可能是由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序（superantigen motif）介導的。這種超抗原介導的免疫細胞激活已被認爲是兒童多系統炎症綜合征的一種致病機制，新冠病毒超抗原使免疫細胞一直激活，釋放炎症因子（也就是說，新冠病毒的存在使炎症一直存在，可能使得宿主免疫力異常）。
此前在患有多系統炎症綜合征的兒童中也曾報道過急性肝炎，但未調查其他病毒的合並感染。因此，研究人員推測最近的兒童急性肝炎病例可能是感染新冠病毒後腸道中出現了病毒庫，然後又感染了腺病毒，在腺病毒和新冠病毒S蛋白的共同作用下，人體免疫反應失調，從而導致了急性肝炎的發生。並指出如果發現超抗原介導的免疫激活證據，則應考慮對患有嚴重急性肝炎的兒童進行免疫調節治療。[9]
英國衛生安全局臨床和新發感染主任 Meera Chand 博士說：“我們調查收集的信息越來越多地表明，兒童突發性肝炎的增加與腺病毒感染有關。但是，我們正在徹底調查其他潛在原因。”
截至4月28日，ECDC已對英國的70余例病例進行了問卷調查。調查內容包括人口統計、疾病症狀、醫療和藥物史、家庭結構、最近的家庭/密切接觸疾病、父母職業、食物和飲用水、旅行、動物接觸以及潛在的毒物接觸。調查結果顯示，沒有發現任何特殊情況或常見暴露（包括藥物或毒素），也沒有發現與患者先前的免疫抑制有關。且在所有出現病例的國家，大多數病例都沒有重大的既往病史。[11]
5月6日，英國衛生安全局發布了關于英國病例調查的第二份工作簡報[12]，更新了一些致病可能性：
· 正常的腺病毒感染
· 新的變異腺病毒感染
· 新冠病毒感染後綜合征
· 藥物、毒素或環境暴露
· 新的未知病原體感染（單獨或共同感染）
· 新冠病毒的新變種
英國衛生安全局表示，正在對這些可能性進行積極調查，如：調查是否由于在新冠大流行期間暴露減少而導致不明原因兒童急性肝炎易感性增加，或者腺病毒的基因組是否發生了變化，並正在與全國各地的科學家和臨床醫生合作，試圖盡快厘清這些問題。[4]
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病因還需進一步研究
關于爲何不明肝炎的發病原因到現在還不明，李文輝表示這一事件雖然已經在網絡上發酵了一段時間，但就全面病理學研究的時間而言還很短，“我們還得再耐心等等，看之後能不能找到確切的病因。我覺得應該用不了太久，更明確的一些結果就會出來。”
此次不明原因兒童急性肝炎，一些學者也稱之爲 “不明原因兒童嚴重急性肝炎”，王建設表示，因爲它有可能發展爲肝衰竭，所以才冠以 “嚴重” 二字。
王建設所在的複旦大學附屬兒科醫院擁有全國最大的兒童肝病中心。他介紹，不明原因兒童急性肝炎在現代醫學史上一直存在，不是這次世衛組織報告才有的，而且由于世衛組織的號召，世界各國一有病例就主動報告，這也讓大家感覺到病例似乎一直在增加。
“就算是世界上最好的兒童肝病中心，在以往的兒童肝衰竭病例中也有約1/3都是病因不清楚的。” 王建設提到，在一些基本情況（比如是否具備新的傳染病特征）弄清楚之前，媒體過多的報道可能會引起大衆恐慌。
王建設還指出，新冠大流行封鎖期間，由于社交減少、戴口罩等措施，全球範圍內許多傳染病的病例都減少了，造成易感者（沒有特定疾病的免疫力）積累，因此恢複開放後有些病例會逐漸回升，這也是此次事件的可能解釋之一。
另外 “因爲新冠（大流行），大家對這種 ‘集體’ 性的報告病例變得更爲關注，這一情況雖然值得警惕但不必太過焦慮。” 他提醒道。
他認爲，目前的不明原因兒童急性肝炎也有可能是多種病因混合之後的結果，單一因素或許並不足以解釋數百例患兒發病的原因，一切都還要時間來驗證。
王建設還表示，雖然目前沒有確認這種肝炎爲傳染性病症，但即使有傳染性，其傳播和致病力也遠不及新冠病毒，“以我們目前的醫療水平和新冠大背景下的疾病防控措施而言，不用擔心這類病例在國內的傳播”。
他介紹，此前複旦大學附屬兒科醫院也診治過一些患 “不明原因” 急性肝炎的兒童，他自己平均每年總會遇到幾例 “不明原因” 急性肝炎的兒童。“這些小孩子也有一些肝炎的症狀，但不知道具體爲什麽，所以就歸到 ‘不明原因’ 之中。”
王建設說，對于這類患兒的治療方法就是穩定代謝、保證營養，大多數患兒經治療後都能康複，極少數不能康複的就需要進行肝移植手術。在國外相關新聞出來之後，他們也在聯系國內的一些兒科機構做監測，以了解國內是否也會有類似病例的報告及增加——因爲國內此前並沒有這類專門的統計，因此目前沒有具體的數據。
他還提到，英國只有三家醫院能做兒童肝移植術，病人比較集中，所以更容易彙總報告病例。
目前，世衛組織與ECDC、英國衛生當局及其他會員國一起，支持已有報告病例的各國進行調查並收集病例相關信息，包括更詳細的臨床和接觸史、毒理學測試（環境和食品毒性測試）以及其他病毒及微生物測試。
總體而言，目前肝炎病例的病因還在調查中。此前，一篇刊登在國際雜志Eurosurveillance上的論文指出 [13]，考慮到此次不明原因肝炎的流行病學和臨床特征，以及來自英國和美國集群的其他病例，研究人員們認爲這更有可能是傳染性病因，但目前關于人際傳播的證據仍不清楚。
世衛組織表示，需要排除其他傳染性和非傳染性的解釋，以全面評估和管理風險，且根據目前可獲得的信息，國際旅行尚未被確定爲影響因素。考慮到未知的病因、受影響的兒科人群和潛在的嚴重後果（肝功能衰竭、肝移植等），這目前構成了一個值得關注的公共衛生事件。
對于此次不明原因肝炎的未來趨勢，ECDC表示，由于缺乏有關病原體、傳播途徑和危險因素的證據，因此無法量化兒童不明原因嚴重急性肝炎增加的可能性。不過由于兒童更有可能通過糞口接觸腺病毒等病毒，因此建議在有幼兒的環境中加強良好的衛生習慣（包括仔細的手部衛生、清潔和消毒表面）。[14]
此前，國內也傳出北京似有不明原因兒童肝炎病例的聲音。4月27日，北京市衛健委回應稱，網傳北京出現不明原因兒童肝炎病例爲不實信息[15]，目前北京市沒有發生不明原因兒童肝炎病例及因此導致死亡的事件。同時，針對近期國外報道的相關病例信息，爲防患未然，北京市衛健委下發了《關于加強不明原因兒童肝炎病例救治的通知》，提示相關醫療機構提高警覺，關注不明原因引起的兒童肝炎患者，如出現此類病例要盡快查明原因、加強救治。
國內也有公衛學者指出，雖然我們目前暫無不明原因兒童急性重型肝炎病例報告，但醫療機構和衛生部門應加強疫情監測，同時開展必要的衛生宣教，攜手全球科學家深入調研以盡早確定病因，積極開展臨床救治和公共衛生管控行動。[16]
《知識分子》編輯
派大星地球分星
王雨丹
參考文獻：
（上下滑動可浏覽）
1. https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/epidemiological-update-hepatitis-unknown-aetiology-children
2. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-aetiology—the-united-kingdom-of-great-britain-and-northern-ireland
3. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376
4. https://www.gov.uk/government/news/increase-in-hepatitis-liver-inflammation-cases-in-children-under-investigation
5. https://www.cdc.gov/media/releases/2022/s0421-hepatitis-alert.html
6. BoettlerT, CsernalabicsB, SaliéH, et al. SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis[J]. J Hepatol, 2022, DOI: 10.1016/j.jhep.2022.03.040.
7. https://downloads.aap.org/AAP/PDF/Child%20Vaccinations%20Report%20US%20and%20by%20State%20April%2020%20Cleaned.pdf?_ga=2.167420153.63632832.1651197022-264361306.1650015438
8. https://www.science.org/content/article/mysterious-hepatitis-outbreak-sickens-young-children-europe-cdc-probes-cases-alabama
9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468125322001662#bib4
10. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761322000437
11. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-20220420-218-erratum.pdf
12. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1073704/acute-hepatitis-technical-briefing-2.pdf
13. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318#html_fulltext
14. https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/ecdc-publishes-rapid-risk-assessment-increase-severe-acute-hepatitis-cases-unknown
15. https://m.weibo.cn/2417852083/4762865879221954
16. 馬科, 楊中原, 陳韬, 等. 高度關注當前全球多國不明原因兒童嚴重急性肝炎的特征及發展動向 [J/OL] . 中華醫學雜志, 2022,102：網絡預發表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220505-00986.
制版編輯 | 姜絲鴨