“生命科學領域目前只有一個公認的核心法則：中心法則，即生命的遺傳信息從 DNA 傳遞到 RNA，再傳遞到蛋白質。如果 DNA 或 RNA 出現影響到生命活動的故障，一定會反映到蛋白質上，” 西湖大學生命科學學院特聘研究員郭天南博士說。

在郭天南眼中，蛋白質組學研究十分重要，他作了一個形象的比喻，如果把人看成一輛汽車，那麽這輛汽車的各個零部件，包括發動機、刹車、輪胎等，就可以看作各種蛋白質組成的蛋白質組。當疾病發生的時候，一定是某些蛋白質出現了問題。

蛋白質組學研究作爲如此重要的一個領域，事實上研究人員卻少之又少，“在國際上，蛋白質組學會議的活躍參會人員就一千多人，可能不到基因組學研究人員的 1/10，但是蛋白質組研究的複雜性及普適性可能是基因組的 1000 倍甚至更高。” 而郭天南就是該領域的專家之一。

圖｜郭天南（來源：西湖大學）

1 月 9 日，西湖大學生命科學學院郭天南課題組與合作團隊（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫、夏家紅、聶秀團隊）在 Cell 在線發表了題爲 “Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies” 的最新研究論文，繪制了首個 2020 年初因新冠肺炎去世的患者體內多器官組織樣本中蛋白質分子病理全景圖。

圖｜相關論文

這是在全球範圍內首次從蛋白質分子水平上，對新冠患者多個關鍵器官針對新冠病毒感染做出的響應進行了詳細和系統的分析，爲臨床工作者和研究人員制定治療方案、開發新的藥物及治療方法提供了線索和依據。

感染新冠病毒後 5336 個蛋白質分子發生改變，肝髒受到的損傷可能比較大

“在收集到新冠患者的組織器官樣本後，傳統的基于顯微鏡的病理檢測方法可以將樣品放大數百倍後觀察形態學的改變，但我們並不知道蛋白質分子層面發生了什麽。”“只有在分子水平上進行研究才可以獲得疾病發生發展的深刻理解，才有可能開發出更加精准的診斷和治療方法。” 郭天南告訴 DeepTech。

西湖大學郭天南團隊及其合作者對 19 名新冠肺炎去世患者的 7 種器官（肺、脾、肝、心髒、腎髒、甲狀腺和睾丸）進行了蛋白質組學分析。

圖｜新冠病人多器官樣本采集和鏡下病理學檢查

通過鏡下的病理學檢查，可以發現這些病人的肺部出現彌漫性肺泡損傷，肺纖維化，中性粒細胞浸潤及血栓形成等病理改變，脾髒白髓萎縮，肝髒發生脂肪化生和部分病例出現梗死，心髒發生心肌水腫及間質淋巴細胞浸潤現象，腎髒發現急性腎小管損傷。

接下來，團隊基于高壓循環技術（PCT）及串聯質譜標記（Tandem Mass Tag，TMT）結合鳥槍法蛋白質組技術，鑒定了 11394 個人源蛋白質分子，繪制出新冠危重症死亡患者的多器官蛋白分子全景圖。

圖｜新冠病人多器官蛋白質組定量示意圖

被量化的這 11394 個蛋白，在肽和蛋白水平上的錯誤發現率 (FDR) 都小于 1%。在七種不同類型的器官中，鑒定出的蛋白質數量從 5828（心髒）到 9544（腎髒）不等。與非新冠患者的對照組織樣本比較，總共有 5336 個蛋白質發生了改變。

圖｜新冠病人死亡患者多器官蛋白分子病理全景圖

其中，在人體七類器官組織中，脾髒紅髓裏未鑒定到明顯改變的蛋白，而肝髒裏改變的蛋白數量最多 (N=1970)，這意味著新冠肺炎致死患者中肝髒受到的損傷可能比較大。

這項研究爲臨床工作者和研究人員制定治療方案、開發新的藥物及治療方法提供了線索和依據。

ACE2 蛋白幫助新冠病毒進入人體，組織蛋白酶 L 或是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點

2020 年 2 月，西湖大學周強實驗室首次成功解析新型冠狀病毒細胞表面受體 ACE2（病毒受體血管緊張素轉化酶 2，人體內調解血壓的一個蛋白）的全長三維結構，以及新型冠狀病毒表面 S 蛋白受體結合結構域與細胞表面受體 ACE2 全長蛋白複合物的三維結構。

圖｜新冠病毒 S 蛋白受體結合結構域（RBD）和 ACE2 的相互作用示意圖

這項研究揭示了新冠病毒入侵人體的方式，即需要冠狀病毒表面的 S 蛋白與人體細胞表面的 ACE2 蛋白相結合，S 蛋白 “抓住” ACE2 後冠狀病毒才能大搖大擺進入人體，然後大量增殖。

“大家憑直覺會認爲如果把 ACE2 阻斷掉，新冠病毒就不能進入人體了。于是推論那些因爲新冠病毒死亡的患者，他們的 ACE2 應該比常人多，從而他們受到新冠病毒的損傷就會更大，進而導致死亡。” 郭天南告訴 DeepTech。

然而，臨床樣品的蛋白質組數據顯示，事實並非如猜測般那樣。郭天南課題組和合作團隊經研究發現，在這些死亡患者裏，ACE2 並不比對照樣品高，實際上並沒有什麽區別。反而他們發現一個與 ACE2 相關的組織蛋白酶 L（CTSL），在新冠確診患者體內顯著提高了。

圖｜病毒侵入人體後多器官高炎症狀態及組織損傷相關特異性分子變化示意圖。其中紅 / 綠框黑字分別表示明顯上 / 下調的蛋白，紅 / 綠框白字表示明顯激活 / 抑制的通路，白框表示未定量或未失調的蛋白。

這提示 ACE2 的表達水平並沒有在新冠致死患者中出現明顯改變，僅僅是新冠病毒進入人體的一個通道，而 CTSL 卻可能是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點。

“CTSL 很關鍵，因爲病毒與 ACE2 結合後必須要通過 CTSL 才能釋放，然後進行擴增。所以我們的研究結果提示針對 CTSL 的治療方法可能會更加有效。這是新冠死亡患者與其他病例一個顯著的差異。” 郭天南說。

新冠死亡患者睾丸組織中 10 個蛋白發生明顯改變，生育能力可能受到影響

關于新冠病毒對各個器官的影響，研究團隊中的臨床合作者在 2020 年 5 月曾第一次報告新冠病毒感染死亡患者的睾丸存在生精小管損傷，Leydig 細胞（與男性雄性激素合成及分泌緊密相關）減少和輕度淋巴細胞炎症等病理改變，但從來沒有對睾丸在分子水平上進行分析。

合作團隊對睾丸組織進行了蛋白質組學分析，首次找到了新冠患者的睾丸組織中發生明顯改變的 10 個蛋白，它們的功能與膽固醇合成抑制、精子活性降低和 Leydig 細胞特異標記物減少緊密相關。

圖｜新冠去世患者睾丸間隙 Leydig 細胞相對減少，組織內明顯下調的蛋白及相關通路示意圖

郭天南表示，“我們在睾丸組織中鑒定到近一萬個蛋白，其中改變最顯著的一個‘萬裏挑一’的蛋白叫胰島素樣因子 3（INSL3），它的下降是最明顯的。另外組織內還有其它一些明顯下調的蛋白，這就提示提示這些男性新冠患者的生育能力可能受到影響。”

當然，本研究也存在一定的局限性，即這些數據是基于新冠死亡患者的組織樣本，至于在輕症和重症患者中是否會産生同樣的變化，還需要進一步研究。但這些數據可以給予醫療工作者一定的啓示，或有必要對男性新冠患者采取相應的預防和保護措施。

從臨床醫學走向蛋白質組研究，2017 年加入西湖大學

2006 年郭天南畢業于華中科技大學同濟醫學院臨床醫學七年制，同時獲得武漢大學生物科學雙學位，2012 年在新加坡南洋理工大學獲得博士學位。

從臨床醫學到蛋白質組學，郭天南在研究領域上的轉變源于當時醫學界一個突破性的進展，一款名叫 Glivec/Gleevec（格列衛）的 “神藥” 橫空出世，能夠讓 90% 以上的白血病患者得到救治。那時郭天南意識到科學研究和臨床醫學實際上是不同的但是即將交叉的兩個維度，格列衛就是一款針對一個在實驗室裏發現的融合蛋白的藥物。他逐漸對蛋白質産生了興趣，隨後去到新加坡繼續深造，他想知道 “各種疾病在分子水平到底是哪些蛋白質出現了問題，其他的疾病能不能找到類似的神藥”。

2017 年夏，郭天南從悉尼大學兒童醫學研究所回國，得到了浙江西湖高等研究院（西湖大學前身）的施一公教授和饒毅教授等的支持，他們都認同蛋白質組學在生命科學領域的重要性。于是 2017 年 8 月，郭天南加入浙江西湖高等研究院擔任特聘研究員。

郭天南成爲了西湖大學生命科學學院蛋白質組大數據實驗室的課題組組長，這是一個具有交叉學科背景課題組，他介紹道，“我們團隊包含醫學、藥學等臨床方面的同學，也有生物化學、分析化學、數學建模、軟件工程、機器學習、大數據科學等背景的同學。並且我們團隊同多個學科的國內外科學家保持著密切的合作。”

結合當下的大數據優勢，郭天南課題組通過機器學習和深度學習，探索在各種生理和病理狀態下蛋白質表達和變化的數學規律，重點關注人類重大疾病（如腫瘤和代謝性疾病）的精准分型、預後預測和精准治療等，引導人工智能技術在臨床醫學領域發揮出關鍵作用。

大數據助力現代醫學研究，有望理解更多複雜病例

郭天南告訴 DeepTech，“根據不同目的、不同數據，會建立不同的模型，甚至同樣的數據在面臨不同的臨床問題時，也需要建立不同的模型。”

提到模型准確性的問題，郭天南表示這些模型需要獨立去驗證，比如基于一家醫院的數據建立的模型需要在另外一個醫院的患者中進行驗證。

“06、07 年的時候，蛋白質研究還處于初期階段，基本上很難對蛋白質進行足夠深度的的研究分析，並且那個時候成本特別高，所以基本上不可能産生蛋白質組大數據、並進行人工智能分析和臨床應用。而近年來有了大數據、機器學習的基礎，才得以深入研究。”

所以大數據對于蛋白質或者其它疾病的研究幫助都非常大，因爲疾病本就是一個非常複雜的過程，對新冠患者來說，同一個病毒每個病人的反應都不一樣，有輕症、有重症、甚至死亡。如果能系統的把這些複雜的數據都收集起來，然後借助機器學習和深度學習，可以促進人們對疾病更加深刻的理解，也可以激勵醫者進行更加精准的診斷和治療。

如今，大數據與科學研究早已密不可分，但對于醫學研究來說，尤其是分子醫學，高質量的數據仍然遠遠不夠。提到對醫療大數據的未來展望，郭天南表示，在確保患者個人隱私的情況下，，“我希望臨床醫生能夠和實驗室的科學家一起采取更多的高質量的數據，希望能有一個機制讓醫療健康的大數據豐富起來，這樣更有助于我們對這些複雜病例的理解，進而爲解除廣大患者的病痛做出切實的貢獻。”