21CC(cancercare)，我們關注與癌症相關的一切！21世紀新健康研究院創新資訊欄目——21CC腫瘤情報，梳理一周腫瘤資訊，全面聚焦癌症防治，早發現早診斷早治療，與君健康同行。
一、 新藥（新適應症／技術）獲批
●信達生物信迪利單抗新適應症獲批
6月24日，信達生物和禮來制藥共同宣布，由雙方聯合開發的創新藥物PD-1抑制劑達伯舒®（信迪利單抗注射液）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于不可切除的局部晚期、複發或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療。
截至目前，達伯舒®（信迪利單抗注射液）共獲批六項適應症，也成爲唯一在五大中國高發瘤種一線治療均獲批的PD-1抑制劑。2018年12月達伯舒®（信迪利單抗注射液）獲得NMPA批准用于治療複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤，2021年2月獲得NMPA批准聯合培美曲塞和鉑類用于局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療，同年6月獲得NMPA批准聯合吉西他濱和鉑類化療用于局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療，以及聯合貝伐珠單抗用于晚期肝細胞癌的一線治療，2022年6月獲得NMPA批准聯合紫杉醇和順鉑或氟尿嘧啶和順鉑用于食管鱗癌的一線治療。
●百時美施貴寶CAR-T療法獲批二線治療大B細胞淋巴瘤
近日，百時美施貴寶（BMS）宣布，美國FDA批准其靶向CD19的CAR-T細胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）擴展適應症，用于治療一線治療失敗後的複發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。
Breyanzi是一種靶向CD19抗原的自體CAR-T細胞療法，具有明確的組成和4-1BB共刺激域。它于2021年2月獲FDA批准，用于治療接受過兩種或以上系統治療的複發/難治性LBCL成人患者。這款療法的獨特之處在于CAR-T療法中CD8陽性和CD4陽性T細胞的比例得到控制，從而可以更好地控制細胞療法的毒副作用。4-1BB信號結構域則增強了CAR-T細胞的擴增和持久性。
●全球首批：“以毒攻毒”帶來淋巴瘤新療法
近日，日本Solasia Pharma公司宣布，日本厚生勞動省（MHLW）已批准有機砷藥物Darvias（曾用名SP-02）上市，用于治療複發或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。據介紹，這款創新療法也是全球範圍內首次獲批。
Darvias是一款具有抗癌活性的有機砷化合物。有機砷曾被廣泛應用于藥物和農藥，它可以用于治療非洲錐蟲病和阿米巴痢疾。Darvias的潛在作用機理包括擾亂線粒體功能，提高活性氧的産生，以及調節細胞內信號通路。目前已經在美國和歐盟獲得孤兒藥資格。
●BMS納武利尤單抗在中國獲批新適應症
近日根據國家藥監局官網公示，百時美施貴寶公司（BMS）的重磅PD-1抑制劑納武利尤單抗注射液的新適應症上市申請已獲得批准。納武利尤單抗是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，其能夠利用人體自身的免疫系統來幫助機體恢複抗腫瘤免疫反應。
二、 研發／臨床進展
●阿斯利康與默沙東聯合宣布PARP抑制劑奧拉帕利臨床3期結果
近日，阿斯利康與默沙東聯合宣布其PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）的PROpel臨床3期試驗結果發表于《新英格蘭醫學雜志》子刊NEJM Evidence上。此次試驗結果顯示，當奧拉帕利與標准療法聯合使用時，與單獨使用標准療法相比，可以顯著地改善病患的影像學無進展生存期（rPFS）。
據了解，奧拉帕利靶向DNA損傷修複反應（DDR）通路，利用“合成致死”原理，在殺傷癌細胞的同時，減少對健康細胞的影響。奧拉帕利在美國獲批准使用在已接受過雄激素受體拮抗劑enzalutamide或abiraterone治療、帶有同源重組修複基因突變的mCRPC病患（包含BRCA與其他同源重組修複基因突變）。
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諾華精准療法組合獲FDA加速批准
近日，諾華宣布，FDA加速批准其Tafinlar（dabrafenib）/Mekinist（trametinib）組合療法，用于治療攜帶BRAF V600E的無法切除或轉移性實體瘤成人和6歲以上兒科患者。他們在接受前期療法後疾病出現進展並且沒有滿意的替代治療選擇。新聞稿指出，Tafinlar+Mekinist是首款獲批不限癌種治療BRAF V600E實體瘤的BRAF/MEK抑制劑。這一突變在20多種不同腫瘤類型中驅動腫瘤生長。這也是BRAF/MEK抑制劑首次獲批在兒科患者中使用。
●星漢德生物公布肝癌藥物臨床試驗最新研究
6月23日，新加坡創新生物藥公司星漢德生物（SCG）首次公布了SCG101治療乙型肝炎病毒相關肝細胞癌患者的臨床試驗最新研究。該研究的初步數據顯示，SCG101在缺乏有效治療手段的晚期乙肝病毒相關性肝癌患者中展現出良好的安全性及初步療效；研究表明，SCG101具有顯著的抗病毒和抗腫瘤活性，血清HBsAg快速、持續的降低，疾病控制率達到66％。
●阿斯利康三款抗體新藥在中國啓動3期臨床試驗
6月20日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平台顯示，阿斯利康（AstraZeneca）有三款抗體新藥在中國啓動了3期臨床試驗，分別爲抗CD73抗體oleclumab、抗NKG2A抗體monalizumab、靶向I型幹擾素受體的抗體新藥anifrolumab，涉及的適應症包括特定非小細胞肺癌、活動性狼瘡性腎炎成人患者。
其中oleclumab是阿斯利康開發的一款潛在“first-in-class”抗CD73單克隆抗體。CD73是催化單磷酸腺苷（AMP）向腺苷轉化的限速酶，它介導的腺苷通路是腫瘤微環境中先天性免疫和適應性免疫的關鍵抑制性因素之一。Oleclumab可選擇性結合並抑制CD73的活性，以達到治療腫瘤的效果。
三、腫瘤投融資與合作
●美因基因登陸港交所挂牌上市
6月22日，美因基因有限公司正式登陸港交所挂牌上市，公司發行價爲18港元，開盤一度沖高至21港元，漲幅達到16.67%，之後回落報收18港元。
作爲美年健康旗下企業，美因基因是中國最大的消費級基因檢測與癌症篩查基因檢測平台，其專注于提供消費級基因檢測及癌症篩查服務，自成立以來已進行基因檢測超1.2億次。美因基因首發新股1196.18萬股，募集資金2.15億港元（約合1.84億人民幣）。
●綠竹生物擬赴港IPO
6月20日，中國證監會國際部披露了北京綠竹生物技術股份有限公司提交的《股份有限公司境外首次公開發行股份(包括普通股、優先股等各類股票及股票派生的形式)審批》材料。一旦獲得受理，就意味著綠竹生物或將赴港遞交招股書。
綠竹生物成立于2001年11月，以人用疫苗、治療性單抗藥物爲主要研究方向，公司自2009年開始進行人用單克隆抗體、雙特異性抗體藥物、重組病毒疫苗的研究，2017年獲得單克隆抗體生物類似藥臨床批件2個，2019年獲得治療B細胞白血病及淋巴瘤的雙特異抗體K193抗體注射液臨床批件1個，2021年8月重組帶狀疱疹疫苗獲准進入臨床研究，同時申報美國Pre-IND，目前正處于FDA審評階段。
●韬略生物科創板IPO申請獲受理
近日，韬略生物科創板IPO申請已獲受理。本次擬募資10.73億元，用于創新藥研發項目、補充流動資金。招股書顯示，韬略生物主營業務爲抗腫瘤小分子靶向創新藥的研發，目前已按照GMP標准建立起小分子制劑生産車間及相關配套設施，並已獲得藥品生産許可證。
●景達生物完成數千萬元Pre-A輪融資
近日北京景達生物科技有限公司（以下簡稱“景達生物”）宣布完成數千萬元人民幣Pre-A輪融資。本輪融資由金科君創領投，德源藥業、知恒創投等機構共同參與投資。本次融資資金將主要用于推動公司首個CAR-NK細胞藥物JDC06注射液進入臨床研究，並豐富實體瘤産品管線的臨床前研究。
景達生物是一家專注于開發異體現貨型NK/CAR-NK細胞藥物的全球創新藥研發企業，由生物制藥行業高管、新藥評審專家、資深研究員及臨床醫生聯合創立，其首個針對血液腫瘤的同種異體細胞藥物JDC06注射液即將進入臨床研究階段，産品管線覆蓋血液腫瘤和實體腫瘤衆多未被滿足的臨床需求。
四、21CC一周觀點
●全球ADC藥物進入黃金發展期：紮堆研發背後，如何打通技術壁壘？
ADC（抗體偶聯藥物）無疑成爲了近年腫瘤領域的研究熱點之一。一方面，在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，榮昌生物、阿斯利康等中外藥企接連展示了ADC藥物的研究成果；另一方面，默沙東也于近日也傳出有意收購ADC企業龍頭Seagen，加速布局ADC市場。
實際上，隨著近年來ADC藥物臨床研究成果的不斷披露，入局這一市場的企業不斷增加，ADC這一“網紅”産品更是引起廣泛關注。這主要也是基于ADC相較于化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優于化療療法的臨床治療數據。相較傳統靶向療法，ADC進一步拓寬了治療人群：應用于未被傳統靶向療法覆蓋的新靶點；針對老靶點，應用于對傳統靶向療法不響應的患者；針對老靶點，拓展靶點蛋白表達量較低的患者群體。
黑龍江省腫瘤防治研究所所長、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院副院長張清媛曾在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，ADC藥物之所以如此受關注，也源于這類藥物確實有比較好的療效。從藥物的作用機制來看，更具有特異性，由于抗體攜帶的藥物靶向性更強，攜帶著細胞毒的藥物，往往毒素的細胞毒性更強，有高效的殺傷，例如DS-8201，這樣的藥靶向性到腫瘤細胞，還具有旁觀者效應，療效好，安全性也不錯，所以臨床特別受到期待。
“現在很多藥企都在開發ADC藥物，也不能太盲目。ADC的藥物研發已經發展到第三代了，還出現了雙靶向的ADC，它們也確實在療效上、安全性上存在著一些差異。我們臨床特別希望有療效更好、安全性更高的藥物能上市。”張清媛說。
五、其他
●CDE發布“單臂臨床試驗支持抗腫瘤藥上市申請”征求意見稿
6月20日，CDE發布《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則（征求意見稿）》。
據介紹，單臂臨床試驗的研發策略顯著地縮短了新藥的上市時間；特別是近年來，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現出非常突出的有效性數據，因此，越來越多的研發企業希望采用單臂臨床試驗支持抗腫瘤藥物的上市申請。但與公認的金標准隨機對照研究結果相比，單臂臨床試驗的結果用于新藥的獲益與風險評估具有一定的不確定性。
爲了闡明當前對單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請適用性的科學認識，以期指導企業在完成早期研究後，更好地評估是否適合開展單臂臨床試驗作爲關鍵臨床研究用以支持後續的上市申請，藥審中心組織撰寫了上述指導原則，形成征求意見稿。
●國家藥監局召開《藥品管理法實施條例》修訂部門座談會
近日，國家藥監局召開《藥品管理法實施條例》（以下簡稱《條例》）修訂部門座談會，當面聽取各部門意見建議並進行溝通交流。各部門對《條例》修訂草案征求意見稿給予充分肯定，並圍繞藥品創新發展、使用環節管理、供應保障、藥品知識産權保護、法律責任等提出了補充完善的意見建議。
會議由國家藥監局黨組成員、副局長徐景和主持，國家藥監局黨組成員、副局長趙軍甯出席。中央編辦、科技部、工業和信息化部、公安部、財政部、人力資源和社會保障部、農業農村部、商務部、國家衛生健康委、應急管理部、海關總署、市場監管總局、國家醫保局、國家中醫藥局、國家疾控局、國家知識産權局相關司局有關負責同志，以及國家藥監局相關司局主要負責同志參加座談會。
六、腫瘤知識點－熱門靶點解析
21CC將繼續推出中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業委員會與北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會聯合發布的《2021年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》的熱門靶點研究內容。上述協會、基金會旨在通過年度評述推動投資人和研發機構合理投入與研發，對熱門領域避免 過度投入導致“高水平重複”現象出現，同時對能夠填補臨床空白的創新領域給予關注, 從而優化新藥研發資源配置，便于中國醫藥創新産業可持續發展。
CD19
1. 靶點機制
CD19 是表達于B 淋巴細胞及濾泡樹突狀細胞的跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白(Ig) 超家族成員，位于16 號染色體短臂上(16p11.2)，是編碼556 個氨基酸的I型跨膜糖蛋白，分子量爲95kD。
CD19 通過B細胞受體依賴和非依賴方式調節B細胞的發育、增殖和分化，與B 細胞活化、信號傳導及生長調節密切相關，是B淋巴細胞表面的一種功能受體分子，在B 細胞抗原受體識別抗原時構成B 細胞雙重抗原結合模型，參與B 細胞內Ca2+的轉運，調節B 細胞的活化與增殖。CD19 與CD21、CD81 及CD225 共同形成BCR 複合體，該複合體減少BCR 介導的B 細胞激活阈值。其中，CD21 提供與表面免疫球蛋白間的橋梁，CD81 調節CD19 的表達，CD19 則發揮主要的信號傳導作用。
CD19 作爲重要標記物被廣泛應用于白血病、淋巴瘤及免疫系統疾病的診斷和預後判斷。目前臨床上以CD19 爲靶點治療惡性腫瘤的手段主要是嵌合抗原受體T 細胞(CAR-T)療法和抗體偶聯藥物(ADCs)。
2. 臨床研究申報概況
自2014 年貝林妥歐單抗上市以來，全球已有220 款CD19 靶點藥物在研發進行之中，僅1款爲化學藥，即艾伯維和California Institute for Biomedical Research 公司共同開發的CLBR-001/SWI-019，其余都是生物藥。CD19 靶點藥物處于臨床I期中的最多，超過50%。在中國，正在申報或進行中的CD19 靶點臨床研究有40 余項，且多款被納入突破性療法、優先審評審批程序，研發進度靠前的公司有藥明巨諾、恒潤達生、亘喜生物、科濟生物、普瑞金及合源生物等。
自CAR-T 細胞療法發展伊始，CD19 一直是CAR-T 策略中最受歡迎的靶點。2012 年美國6 歲女孩Emily 白血病第二次複發，接受CD19 靶點的CAR-T 療法後獲得成功，自此CD19 靶點“一炮走紅”，備受醫藥企業青睐。CD19-CAR-T 細胞療法已在血液腫瘤中取得了明顯的成效，但CAR-T 療法在實體瘤領域的表現不盡如人意，發展至今，針對實體瘤的CAR-T 療法研發多處于早期階段。
目前已有3 款靶向CD19 的CAR-T 細胞療法——諾華公司的Kymriah、吉利德的Yescarta 和吉利德子公司Kite 的Tecartus 先後獲得美國FDA 批准上市，另有近5 款CD19-CAR-T 細胞療法正在研究中。中國在該領域的發展速度也很快，2021 年6 月複星凱特公司CAR-T 細胞療法阿基侖賽注射液正式獲批，成爲我國首個獲批的CAR-T 細胞療法。藥明巨公司諾申報的CD19-CAR-T 療法JWCAR029 的適應證爲複發難治淋巴瘤，近期也已經獲批上市。此外，中國還有多家企業(合源生物、藝妙神州、科濟生物、銀河生物、恒瑞達生和博生吉安科等)布局CD19 CAR-T，目前多在臨床早期研究階段。
除CAR-T 細胞療法外，已有CD19 單抗走進市場的大門。Viela Bio 公司的抗CD19 單抗(Inebilizumab-cdon)已經獲FDA 批准上市，用于治療成人視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。MorphoSys 公司的Tafasitamab 爲靶向CD19 的人源化Fc 結構域優化的單克隆抗體也即將上市。
靶向CD19 的藥物開發中，雙抗是最早探索的領域。早在2014 年，首個靶向CD19 藥物Blincyto(Blinatumomab，雙特異性CD19 導向的CD3 T 細胞銜接分子) 獲得FDA 批准上市。2020 年12 月在中國獲批用于治療成人複發或難治性(R/R) 前體B 細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)。此外，中國還有超過10 家企業布局CD19 雙抗，主要還是與CD3 雙靶，目前研究多數還在臨床早期(I/II)階段。此外，也有個別爲抗CD47/CD19 雙特異性抗體(如TG-1801)。
CD19 相關的抗體藥物偶聯物(Antibody-drug Conjugate，ADC)藥物也在開發中，如Loncastuximab Tesirine 是由靶向CD19 的人源化單克隆抗體與細胞毒素-吡咯並苯並二氮雜卓(PBD)二聚體偶聯而成的ADC 藥物，當與表達CD19 的癌細胞結合時，Loncastuximab Tesirine 就被癌細胞內吞吸收，隨後釋放毒性彈頭，殺死癌細胞。
3. 簡評
近年來，靶向CD19 的第二代CAR-T 細胞技術成爲CAR-T 細胞免疫療法的主流。CD19 在B 細胞譜系起源的淋巴瘤中表達水平較高，並且少有B 細胞譜系之外的細胞表達，因此在一定程度上具有選擇性，降低了脫靶毒性，使CD19 成爲較理想的腫瘤相關抗原靶點。近兩年來，該靶點的藥物研發熱度不減，靶向CD19 産品的多樣性越來越豐富，CAR-T 細胞、單抗、雙抗和ADC 等療法都得到相應開發，産品和市場競爭也日趨激烈。
（審校:北京大學腫瘤醫院朱軍）
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