來源：小桔燈網
近日，國家心血管病中心/中國醫學科學院阜外醫院顧東風院士與魯向鋒教授團隊成功建立我國首個冠心病多基因風險評分（PRS）模型，爲冠心病風險評估和幹預措施選擇提供了解決方案。研究成果于2022年2月23日在線發表在心髒病研究頂級期刊《歐洲心髒雜志》（European Heart Journal，IF=29.98）[1]。
研究背景
《中國心血管健康與疾病報告2020》中提到，在中國心腦血管病患者數量達到3.3億，每年有400多萬人因心腦血管病失去生命，也就是說平均每1分鍾，就有8人因心腦血管病去世。其中，腦卒中與冠心病分列單病種致死原因前兩位，每5例因疾病死亡中就有2例死于心腦血管疾病，2018年我國居民因缺血性心髒病住院856萬人次，因腦卒中住院772萬人次，住院費高達1774億元。腦卒中和冠心病發病率不僅呈現持續升高的趨勢，還有複發率高、預後差、致殘率高的特點。我國頒布了《健康中國2030規劃綱要》，強化慢性病篩查和早期發現，堅持以預防爲主，實現全民健康。
metaPRS模型研究路線
傳統因素風險評估和PRS風險評分模型都具有人群特異性。國際現有的遺傳評分均基于歐洲人群構建，由于不同種族人群環境危險因素和遺傳背景存在顯著差異，這些遺傳評分對于中國人群並不適用[圖1]。
圖1 傳統因素風險評估模型和PRS風險評分模型都需要區分不同人群[2]
此項研究整合了中國、日本、韓國、新加坡等26萬東亞人群基因組數據，確定了影響中國和東亞人群冠心病及主要危險因素的540個遺傳變異，構建了首個適合中國人群的冠心病多基因風險評分模型[圖2]。
圖2 研究路線圖。A 通過訓練集推導冠心病的metaPRS模型。B 在前瞻性隊列中驗證metaPRS的模型有效性。
metaPRS模型的驗證
多基因風險評分可以顯著改善傳統臨床風險的再分級能力。顧東風院士與魯向鋒教授團隊在我國前瞻性隨訪20年的4萬多人群隊列中，評價和驗證PRS模型對冠心病的預測價值，該模型適用中國人群，還可以顯著改善傳統臨床風險的再分層能力，尤其是對于傳統中、高臨床風險患者臨床決策的制定具有重要的指導意義[圖3]。
圖3 多基因風險評分模型可以顯著改善傳統臨床風險的再分級能力
研究結果和意義
該研究進一步結合現行《中國心血管疾病風險評估與管理指南》[3]評價了多基因風險評分模型的應用價值。相比于傳統的臨床風險評估模型，該模型的優勢在于可在生命早期、傳統危險因素尚未出現之前進行風險評估，提前預測發病軌迹。《歐洲心髒雜志》同期對該評分模型在預防和臨床實踐中的應用價值進行了重點述評。文中指出尚未出現臨床危險因素的年輕人，PRS風險評分可能是心血管風險分層的最佳模型，可以獲得更好的分層和幹預。對傳統中、高臨床風險患者，多基因風險評分可以顯著改善傳統臨床風險的再分級能力，對臨床決策的制定具有重要的指導意義。
該研究建立了我國居民冠心病高危人群早期篩查的實用性評估模型，並提出不同遺傳和臨床風險人群的心血管健康管理路徑和方案。
現行《中國心血管疾病風險評估與管理指南》對中等傳統臨床風險患者也缺乏明確的幹預建議。對于中等傳統臨床風險合並高遺傳風險的患者，應啓動生活方式和藥物幹預。高傳統臨床風險合並高遺傳風險的患者，則需進行強化生活方式和藥物治療等幹預。尤其是在我國目前心血管疾病危險因素控制率不佳的背景下，增加遺傳風險的個體化評估將提升患者健康管理的順應性。
傳統臨床因素與遺傳因素結合，有助于實現個體化風險評估、個體化治療，從而提升冠心病精准預測與精准防治的水平，降低我國冠心病負擔。
相關研究
顧東風院士和魯向鋒教授團隊多年來致力于心腦血管疾病的風險評估。2012年，在《Nature genetics》（IF=38.33）發表中國漢族人群隊列研究，通過3.3萬中國漢族人群隊列，發現4個新的與冠狀動脈疾病相關位點[4]。2015年在《Hypertension》(IF=10.19)雜志發表文章，基于2.6萬中國人群隊列，開展了多種與血壓相關的遺傳標記對高血壓和心血管疾病發病風險的研究[5]。2016年在《Circulation》(IF=29.69)，通過12.7萬人傳統危險因素中國人群隊列研究，發布中國ASCVD風險評估模型China-PAR，該模型填補了中國心血管病臨床風險評估的空白[6]。2017年，顧東風院士、魯向鋒教授組織發起國際最大規模跨種族血脂和冠心病研究，通過對50余萬東亞和歐美人群的外顯子組和基因組研究，鑒定出50個影響血脂水平的易感基因，文章發表在《Nature genetics》，爲開展遺傳機制研究指明了目標基因和功能位點[7]。2021年在《Neurology》（IF=9.91）雜志發表首個適用于中國人群的腦卒中多基因風險評分（PRS）模型，可用于腦卒中的早期遺傳風險預測，進而指導精准防治[8]。
圖4 研究曆程
據悉以上研究已由伯科生物科技公司實現了科研成果的轉化，開發了心腦血管疾病遺傳風險檢測液相基因芯片。目前我國主要依賴于傳統環境危險因素開展心血管疾病風險評估，metaPRS可以對傳統風險分層進一步細化，實現精細風險分層識別高風險個體，尤其是對于傳統中、高臨床風險患者個體化臨床決策的制定具有重要的指導意義，實現臨床實用性靶向幹預。
參考文獻
[1] Lu X, Liu Z, Cui Q, et al. A polygenic risk score improves risk stratification of coronary artery disease: a large-scale prospective Chinese cohort study. Eur Heart J. 2022 Feb 23.
[2] Maryam Kavousi, Heribert Schunkert. Polygenic risk score: a tool ready for clinical use? Eur Heart J. 25 February 2022.
[3] 中國心血管病風險評估和管理指南編寫聯合委員會. 中國心血管病風險評估和管理指南[J]. 中國循環雜志,2019,34(1):4-28. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2019.01.002.
[4]Lu, X., Wang, L., Chen, S. et al. Genome-wide association study in Han Chinese identifies four new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet 44, 890–894 (2012). https://doi.org/10.1038/ng.2337
[5]Lu X, Huang J, Wang L, Chen S, Yang X, Li J, Cao J, Chen J, Li Y, Zhao L, Li H, Liu F, Huang C, Shen C, Shen J, Yu L, Xu L, Mu J, Wu X, Ji X, Guo D, Zhou Z, Yang Z, Wang R, Yang J, Yan W, Gu D. Genetic predisposition to higher blood pressure increases risk of incident hypertension and cardiovascular diseases in Chinese. Hypertension. 2015 Oct;66(4):786-92. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05961. Epub 2015 Aug 17.
[6]Yang X, Li J, Hu D, Chen J, Li Y, Huang J, Liu X, Liu F, Cao J, Shen C, Yu L, Lu F, Wu X, Zhao L, Wu X, Gu D. Predicting the 10-Year Risks of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Chinese Population: The China-PAR Project (Prediction for ASCVD Risk in China). Circulation. 2016 Nov 8;134(19):1430-1440. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022367. Epub 2016 Sep 28.
[7]Lu, X., Peloso, G., Liu, D. et al. Exome chip meta-analysis identifies novel loci and East Asian–specific coding variants that contribute to lipid levels and coronary artery disease. Nat Genet 49, 1722–1730 (2017). https://doi.org/10.1038/ng.3978
[8]Xiangfeng Lu, Xiaoge Niu, Chong Shen, Fangchao Liu, Zhongying Liu, Keyong Huang, Laiyuan Wang, Jianxin Li, Dongsheng Hu, Yingxin Zhao, Xueli Yang, Fanghong Lu, Xiaoqing Liu, Jie Cao, Shufeng Chen, Hongfan Li, Wuzhuang Tang, Zhanyun Ren, Ling Yu, Xianping Wu, Xigui Wu, Ying Li, Huan Zhang, Jianfeng Huang, Zhibin Hu, Hongbing Shen, Cristen J. Willer, Dongfeng Gu. Development and Validation of a Polygenic Risk Score for Stroke in the Chinese Population. Neurology Aug 2021, 97 (6) e619-e628; DOI: 10.1212/WNL.0000000000012263