心血管疾病受環境和遺傳因素影響。近十年，基因組學研究已成功發現數百個冠心病以及相關表型的易感基因[1]。
在歐洲人群中，已有多個冠心病多基因風險評分（PRS）模型被開發出來[2-5]。既往研究表明PRS能提升傳統臨床風險評估的准確性[6]。然而，PRS模型在歐洲以外的人群中少有研究，其在亞洲人群的預測效果仍然有待評估。
近期，由國家心血管病中心/中國醫學科學院阜外醫院顧東風院士和魯向鋒教授領銜的研究團隊，在《歐洲心髒雜志》（European Heart Journal）發表了中國人群的首個冠心病多基因風險評分模型，並基于前瞻性隊列發現其能提升傳統臨床風險評估模型的再分層能力。
在4萬人的隨訪中（平均隨訪時間13年），高遺傳風險者（評分最高的20%）的冠心病發病風險是低遺傳風險者（評分最低的20%）的近3倍（HR=2.91）[7]。
研究論文截圖
心血管疾病被世界衛生組織評定爲全球死亡的主要原因。僅2019年（新冠爆發前），就有約1800萬人死于心血管疾病，占據全球死亡人數的32%[8]。其中，85%的心血管疾病死因是由于心髒病發作和中風。
在我國，由于人口老齡化，以及經濟飛速發展衍生的亞健康生活方式、飲食和環境的改變等原因，冠心病的發病率在持續攀升[9]。在2017年，我國冠心病死亡人數比1990年增加了111.7萬，增幅接近200%[10]。同期，全球冠心病相關死亡率下降30%，但我國年齡校正的冠心病死亡率增加20.6%。
早期預防和幹預是控制冠心病發生發展的重要手段。當前，《中國心血管疾病風險評估與管理指南》（下稱《指南》）推薦的風險評估模型（China-PAR）是基于傳統臨床指標，如年齡、飲食和生活習慣等[11]。遺傳信息有著可靠和穩定的特性，而臨床風險指標多變，遺傳風險評分很有可能會提升臨床風險評估能力，有著巨大的潛在應用價值。
構建基因風險評估模型首先需要找到可靠的遺傳位點。研究團隊整合中國、日本、新加坡和韓國等26萬東亞人群的冠心病基因組數據，鎖定了588個與冠心病相關的遺傳變異位點。
研究流程圖
由于血壓（BP）、膽固醇（HDL/LDL）、甘油三酯（TC）和身體質量指數（BMI）等與冠心病有一定的關聯，在模型構建中，研究者也整合了這些表型與遺傳變異的關聯信息。
隨後，基于2800位冠心病患者（年齡51.59±7.36）和2055位對照者（年齡54.77±7.53）組成的訓練集，構建了中國人首個冠心病多基因風險評分模型，記爲metaPRS。該評分模型包含540個跟冠心病或相關表型關聯的遺傳位點（P<5×10-8）。
爲驗證遺傳風險評分的效果，研究團隊在4萬多人（年齡52.3±10.6）組成的前瞻性隊列中全面評估該模型的效果（人群特征見圖1），男性比例爲42.5%。最長隨訪時間約20年，平均隨訪時間爲13年。隨訪過程觀測到1303次心血管發病事件。
圖1：4萬人的前瞻性隊列概況
在驗證人群中，當遺傳風險評分增加一個標准差（SD）時，冠心病的發病風險比爲1.44，即發病風險增加44%。
在終生（累計到80歲）風險評估中，高遺傳風險者（metaPRS評分最高的20%）發生冠心病的風險約爲低遺傳風險者（metaPRS評分最低的20%）的3倍，分別爲15.9%和5.8%（圖2）。對于低遺傳風險者，如果沒有家族史，冠心病終生發病風險爲5.6%。對于高遺傳風險者，若同時伴有家族史，冠心病終身發病風險可達到27.7%，是前者的5.66倍。
圖2：驗證人群中不同遺傳風險等級個體的終生冠心病發病風險曲線。低分險組（Low）是遺傳評分最低的20%，高風險組（High）是遺傳評分最高的20%，中等風險組（Intermediate）是遺傳評分取值爲中間的20%-80%。
既然遺傳風險評分與冠心病發病風險顯著相關，那麽它是否能改善現行《指南》中傳統臨床風險評估模型呢？
研究者將傳統臨床風險評估和遺傳風險評分相結合，發現遺傳風險評分能顯著提升臨床風險評估模型的能力。引入遺傳風險評分後，評估模型的C-統計量（一種模型准確性指數，取值越高表示模型越好）提升了1%（P=7.72 x 10-7）。並且，重分類改善指標達到3.5%。
臨床應用中，遺傳風險評分是否能使人群風險分層更精准呢？
在高臨床風險個體中，高遺傳風險者的10年期冠心病發病風險是低遺傳風險者的近兩倍，分別爲7.1%和3.3%（圖3）。相應地，終生發病風險分別爲24.1%和11.3%。
圖3：不同風險等級個體的10年期和終生（截止年齡80歲）冠心病發病風險分布。個體按傳統臨床風險和多基因遺傳風險劃分到不同分組。臨床低風險、中風險、高風險和極高風險組的10年期發病率分別爲<2.5%, 2.5-4.4%，4.5%-5.9%和6%；相對應地，終生發病率分別爲<5,5-9.9，10-14.9和15%。遺傳低分險組（Low）評分最低的20%，遺傳高風險組（High）是評分最高的20%，遺傳中風險組（Intermediate）是評分取值爲中間的20%-80%。
更爲突出的是，在臨床風險評分爲中風險的個體中，高遺傳風險者的10年期冠心病發病風險爲4.6%（對應于10%的動脈粥樣硬化性心血管疾病風險）。這個風險等級與那些高臨床風險伴中等遺傳風險的個體相當（4.6% vs. 4.8%）。
根據指南[12]，動脈粥樣硬化性心血管疾病風險超過10%的個體需要進行藥物治療。因此對那些中等臨床風險的個體，通常由于幹預效果的不確定性，很可能錯過及時的幹預。而遺傳風險評分能精准識別出高風險個體，爲疾病預防提供重要依據。研究還發現相同臨床風險但不同遺傳風險個體間的發病風險差異與性別、年齡無關。
由于個體的遺傳背景與生俱來，並且終生穩定，可以在很早的時候就能進行風險評估。與傳統臨床風險因子不同，遺傳風險不受年齡影響。因此，遺傳風險評分能彌補傳統臨床風險評估模型的不足，兩者的結合對人群風險劃分和疾病防控具有潛在的應用價值。
綜合以上發現，該研究提出了根據個體的臨床和遺傳風險進行心血管健康管理的路徑和方案（圖4）。《歐洲心髒雜志》同期對該研究在預防和臨床實踐中的應用價值進行了點評[13]：對于年輕人，在臨床風險表現出來之前，多基因遺傳風險評分是最有效的工具去識別冠心病高風險者。
圖4：研究論文的圖形摘要。多基因遺傳風險評分能改善《指南》推薦的傳統臨床風險模型對人群的分層，特別是對那些中等臨床風險並且遺傳高風險的人群。
如果能依據該研究發現開發簡便的遺傳風險因子檢測芯片，實現科技成果轉化，推廣到冠心病的早期發病風險預測、高危人群分層和管理等，將有助于提升我國心血管疾病的防控水平，降低冠心病負擔，造福社會。
參考文獻：
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11.Yang, X., et al., Predicting the 10-Year Risks of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Chinese Population: The China-PAR Project (Prediction for ASCVD Risk in China). Circulation, 2016. 134(19): p. 1430-1440.
12.[Guideline on the assessment and management of cardiovascular risk in China]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 2019. 53(1): p. 13-35.
13.Kavousi, M. and H. Schunkert, Polygenic risk score: a tool ready for clinical use? European Heart Journal, 2022.
責任編輯丨BioTalker