南方周末記者 馬肅平
27歲的西安女孩張瑩患上了卵巢癌，病痛讓她總是蜷縮著。媽媽說，她看上去像個娃。（視覺中國/圖）
和大部分癌症治療領域的突飛猛進、新藥叠出相比，卵巢癌已近三十年沒有出現新的一線用藥。
難發現、難診斷、難治療導致卵巢癌的存活率多年幾乎沒有提高。如今，靶向藥PARP抑制劑的出現，將爲停滯多年的晚期卵巢癌治療帶來曙光。
六十歲之後，新加坡人陳賽雲習慣了以數日子的角度眺望死亡。她曾被宣判“時日無多”，對于自己被延長的生命，她很滿意。她剛從以色列旅行歸來，又在計劃新的目的地；每到周五，還會在家爲教友們烹制晚餐。唯有消瘦的面龐、時而麻木的左臂和長時間說話後被“掏空”的疲乏感在提醒她：自己是個晚期卵巢癌患者。
偶爾，她忍不住會想：“如果能早一年檢查出卵巢癌，是不是會少些痛苦？”
醫生最有發言權。2017年11月27日11點，複旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤婦科主任醫師吳小華剛剛結束他當天第一台手術，在這個手術台上，卵巢癌是他最常面對的惡性腫瘤。“我們醫院一年就收治1000例左右的卵巢癌，半數都是晚期複發、無處可去的患者。”
和大部分癌症治療領域的突飛猛進、新藥叠出相比，卵巢癌已近三十年沒有出現新的一線用藥（指首選或標准藥物，耐藥以後再選擇二線用藥），長期存活率也幾乎沒有提高。因爲缺乏有效的治療手段、無法忍受化療等因素，約70%的晚期卵巢癌患者最終主動或被動放棄治療。
“我們的診療進展仍不夠快，每年的死亡人數就是很好的說明。”2017年11月17日，在新加坡舉行的歐洲腫瘤內科學會亞洲年會上，國際婦科腫瘤協會前主席、澳大利亞新南威爾士大學教授邁克爾·弗裏德蘭德在評價過去30年間全球卵巢癌診療進展時感歎。不過，南方周末記者在會上得知，隨著一種名爲PARP抑制劑的靶向藥物的出現，卵巢癌患者將最大限度地維持治療效果，延遲複發時間。
沉默的殺手
陳賽雲是在一次例行體檢中發現身體出現異常的。上年紀後，每年秋天，她都會去做一次宮頸刮片。2014年10月，檢測結果顯示“二級”，這意味著她需要做進一步檢查。陳賽雲去了新加坡多家醫院，卻沒查出任何問題。
真正讓她感到不安的是2015年2月。在餐廳和家人共進晚餐時，嚴重的大出血不期而至，“鮮血很快就浸滿我的整條褲子和鞋子”。丈夫趕緊叫來救護車，將她送至離餐廳最近的亞曆山大醫院。醫生懷疑結腸出了問題，卻始終找不出確切病因。
在私人醫生的建議下，陳賽雲被轉到私立醫院。CT檢查的結果出乎所有人意料——體腔內早已一片混亂，結腸、胃壁，到處都有惡性腫瘤的病竈。第二天，醫生就爲陳賽雲進行了手術，確診不是結腸癌，而是卵巢癌。
和其他癌種有日益先進的檢測工具不同，卵巢癌至今沒有可靠的篩查工具。用于檢測卵巢癌發展水平的CA-125血清測試（癌抗原-125）的不可靠，也會導致誤診。
“從生理構造上，這並不難理解。”陳賽雲的主治醫生、新加坡Oncare癌症中心腫瘤專家謝惠光告訴南方周末記者，卵巢位于盆腔深處，位置隱秘，腫瘤很難早期發現。一些卵巢腫瘤即便發展到晚期，卵巢本身也不會變大，這極易讓人忽視。
遺憾的是，不是所有疏忽都來得及修正。2010年6月前後，62歲的江蘇人董素珍向家人嚷嚷肚子脹痛。兒子徐磊先是帶母親去了市人民醫院，醫生的診斷是肝部有問題。輾轉到上海“大醫院”檢查後，一家人才知道肝部腫瘤只是轉移竈，原發竈在卵巢。董素珍最終被確診爲卵巢癌3C期(中晚期)，腹腔、盆腔早就有了轉移。
很快，董素珍在上海腫瘤醫院進行了第一次手術。醫生爲她切除了子宮附件、盆腔腹膜，還進行了直腸前切術。當時，卵巢癌已經侵犯到了脾髒。三次化療之後，2010年12月，脾髒和橫膈面腫瘤細胞也被切除。
這還算“幸運”的。很多患者即便確診晚期卵巢癌，手術過程也多有不順——卵巢癌手術往往不止切除卵巢，而婦科腫瘤醫生的執業範圍限制了他們開展腸、脾、膈肌腫瘤切除等手術，外科醫生又對卵巢癌的規範治療知之甚少，這樣的矛盾制約了手術效果。
“卵巢癌手術，什麽醫生都能做，遇到需要腸切除的，要麽請外科會診，要麽自己動手。”吳小華憂心忡忡，“很多婦科腫瘤醫生做得膽戰心驚，甯可剩些殘留竈，達不到理想的效果就結束了。”
相比之下，上世紀70年代，西方發達國家就建立了婦瘤專科醫師准入制度——醫學生必須經過三年的普通婦産科醫生培訓、三年專科訓練，才能獲得婦瘤專科醫師的認證資格。在此期間，考慮到婦瘤專科手術的特殊性，培訓醫師還必須完成一定量的腸、脾、膈肌腫瘤切除手術等，並掌握化療、放療的基本知識。
“放棄吧”
兩次手術和化療後，董素珍的各項指標明顯下降。正當一家人沉浸在症狀緩解的喜悅中，新的麻煩來了——肝部再次出現腫瘤。此時，距離上一次手術相隔僅兩年。接受肝左葉部分切除手術的10個月後，又出現了腹腔多發轉移。
對于卵巢癌患者，手術和化療仍是主要的治療方法。盡管鉑類和紫杉醇等化療藥在晚期患者中的初始有效率很高，但隨著時間的推移，療效逐漸減退，80%的患者都會出現複發。最終，大部分患者將死于腫瘤複發和耐藥。
卵巢癌與乳腺癌、宮頸癌並稱婦科三大腫瘤，盡管它並不是其中發病率最高的，但卻占死亡率的首位。所有女性都面臨卵巢癌風險，每75人中就有一人會患上該病。每年全世界有超過25萬女性被診斷爲卵巢癌，14萬人最終死于卵巢癌。在中國，卵巢癌的五年生存率不足40%。僥幸逃過這一劫的，還需要依賴持續的手術、化療延續生命。在西方，婦科醫生流傳著一句話：“如果‘癌症’是英語語言中最爲可怕的單詞之一，那麽對大部分女性而言，‘卵巢’則是它前面最糟糕的定語。在我們面對的所有關于婦科疾病的消息裏，卵巢癌是最令人不寒而栗的。”
2016年11月前後，陳賽雲的卵巢癌也複發了。“如果你什麽都不做，你可能只剩6個月的生命。”主治醫生謝惠光建議再次化療，但遭到了堅決反對。陳賽雲了解自己的身體，清楚自己所能承受的程度。脫發、惡心、嘔吐……之前的九次化療讓她“受夠了”。
出于年齡、副作用、療效不佳等原因，懼怕或抵觸化療和手術治療，最終放棄的晚期卵巢癌患者並不少見。
2016年6月，經曆了四次手術和56次化療後，董素珍的肝部再次發現腫瘤。最大的一個9厘米，拳頭大小。徐磊找到醫生，希望能再爲母親做一次手術。這一次，卻被醫生“善意告誡”：“不要人財兩空。”他讀出了言下之意：“都這樣了，還治嗎？放棄吧。”
他向南方周末記者回憶，當時母親盆腔、腹腔裏的情況已經相當糟糕。受身體狀況局限，手術無法繼續進行，化療藥也幾乎失效。在醫生看來，繼續治療已無太大意義。徐磊理解醫生的考慮，“沒有意義，其實基本等同于沒有辦法。”
浙江省腫瘤醫院婦科腫瘤科主任朱笕青接觸到的患者中，放棄治療大多和家庭經濟狀況有關。對于患者家庭而言，錢是至關重要的問題。如果能堅持手術和化療，耗費的將是數十萬甚至上百萬不等的金錢，這對所有家庭都是一個沉重的負擔。
有的卵巢癌晚期患者，治療了一段時間，因爲沒錢走了。作爲醫生，朱笕青很不好受，但也沒有辦法。
董素珍雖有醫保，但報銷額度並不高。第一次手術後，她用了進口化療藥，每次1.2萬元；PET-CT做了四次，這些統統沒有報銷。到2017年10月去世，僅治療費用就花了八十多萬。“當時如果再繼續下去，真不知怎麽辦了。”徐磊說。
30年無新藥
在癌症病友交流平台“與癌共舞”的婦瘤板塊裏，卵巢癌患者討論總是最爲活躍。“因爲目前乳腺癌的治療效果較好，患者間交流的需求並不旺盛。”版主“海貓”介紹。
“不是不重視，而是真的沒辦法。”對于卵巢癌診療領域的現狀，朱笕青也覺得無奈。同爲婦科腫瘤的乳腺癌和宮頸癌，早已被納入“兩癌篩查”，能夠做到早診早治。宮頸癌還可以通過接種HPV疫苗、定期篩查等預防發病。但卵巢癌的早期發現，不僅是中國難題，也是世界難題。即便西方發達國家，也沒有有效的篩查辦法。
朱笕青解釋，曾有西方國家做過研究：投入卵巢癌篩查經費後，早期發現的患者數量並沒有明顯提升。“從流行病學的角度來看，卵巢癌篩查目前可能是沒有成本效益的。”
近三十年來，卵巢癌領域始終沒有新的一線用藥出現，有人指責藥企一窩蜂地都在研發肺癌藥物。
“不是不研發。”一家跨國企業的研發人員告訴南方周末記者，HPV病毒是宮頸癌的主要致病原因，而卵巢癌的發病機理至今仍不清楚。乳腺的位置較淺，通過钼靶可以篩查出來。但對于卵巢癌，目前沒有有效的篩查手段。
“事實上，卵巢癌新藥的研發一直進行著，但過程卻一波三折。”該研發人員表示。2009年，阿斯利康開展了奧拉帕利用于乳腺癌、卵巢癌和結直腸癌的II期研究。但隨後的研究結果顯示，患者的整體生存率沒有獲益。于是在2012年初，阿斯利康宣布暫停開發這一藥物。
幾乎同一時間，美國藥企輝瑞將自家針對晚期卵巢癌的魯卡帕尼賣給了克洛維斯腫瘤公司；默克也在2012年將尼拉帕尼賣給了生物制藥公司Tesaro。
“新藥研發動辄數億、數十億美金的投入。由于存在太多的不確定性，大多數制藥公司不太願意再啓動新的臨床研究。”前述研發人員表示。
卵巢癌治療現曙光？
研發故事並沒有結束，科學家發現，卵巢癌的發病和BRCA基因突變密切相關。一般人群的卵巢癌終生發病風險約爲1%，而BRCA基因突變攜帶者可高達40％。
美國影星安吉麗娜·茱莉就是最生動的例證。她的家族有三位女性患有乳腺癌和卵巢癌，朱莉自己患癌的幾率也高達87%和50%。2015年3月，這位39歲的美國影星因檢測出BRCA1基因突變，接受了雙側卵巢和輸卵管切除的預防性手術。現在，她患這兩種癌症的幾率將不足5%。
而因爲這樣的關聯，英國倫敦大學學院癌症研究所的腫瘤專家對試驗數據重新進行分析，發現對于攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者，盡管“被放棄”的奧拉帕利不能延長他們的生存期，卻能延緩癌症進展。
于是，2012年中，阿斯利康重啓了該藥物用于鉑敏感複發卵巢癌的二期研究。臨床試驗顯示，對鉑類化療藥治療敏感的複發性BRCA突變的卵巢癌患者，使用奧拉帕利維持治療，“無進展生存期”達到30.2個月；而不用奧拉帕利的安慰劑組，只有5.5個月。“無進展生存期”是癌症臨床試驗最常用的指標之一，在這段時間內，腫瘤基本沒有進展，病人生活狀態會比較好。
這一“令人激動”的臨床試驗結果給一片灰暗中的卵巢癌治療帶來了一絲希望。
2016年，吳小華牽頭完成了中國首個多中心卵巢癌患者BRCA突變研究，共納入826例上皮性卵巢癌患者，結果發現28.45%的患者存在BRCA突變。這也意味著這部分人將會是奧拉帕利的受益者。
美國國家綜合癌症網絡（NCCN）發布的卵巢癌指南建議，卵巢癌患者及其親屬進行BRCA1/2基因檢測。謝惠光也告訴南方周末記者，“在新加坡，所有卵巢癌患者一經確診，必須進行BRCA突變檢測，這可以幫助醫生實行更爲精准的治療。”
2014年12月，靶向藥奧拉帕利被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，用于BRCA基因突變的進展期卵巢癌患者。2017年8月，又被批准用于鉑敏感複發性卵巢癌患者的維持治療。目前，FDA共批准了三種針對晚期卵巢癌的PARP抑制劑。在中國，這些藥物還未獲批上市。
不過，即便在歐美正式上市，奧拉帕利的天價也讓徐磊望而卻步。按照正版的價格，一個月的量，折合成人民幣需要五萬多元。“一年下來一套房，賣房吃藥都來不及。”
“這類被稱作PARP抑制劑的靶向藥物，能起到顯著的維持治療效果。”朱笕青說。不過，他也承認，從目前的研究來看，PARP抑制劑對患者的總生存時間並沒有顯著提高。
2016年，董素珍在上海腫瘤醫院進行了基因檢測，確認BRCA1基因突變。徐磊決定給母親試試奧拉帕利，“死馬當活馬醫，這是最後的希望”。
幾經輾轉，徐磊買到了奧拉帕利原料藥。一開始，只能忐忑不安地試。半年之後，母親肝部的腫瘤並未顯示擴大。在謝惠光的推薦下，陳賽雲也從2017年6月前後服用起了奧拉帕利原料藥。如今，她仍會不時感到焦慮，因爲她清楚，和以往的靶向藥一樣，奧拉帕利也會出現耐藥，也會失效。
在朱笕青看來，想要通過某個“劃時代”的藥物改善腫瘤治療，尚存差距。但無論如何，PARP抑制劑的出現，爲停滯多年的晚期卵巢癌治療帶來了曙光。
（應受訪者要求，文中徐磊爲化名）